Dégénérescence rétinienne chez la souris rd10 Implication de SIRT 1 et PGC-1 alpha ?

par Ilhame Ameqrane

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Marc Abitbol.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les rétinopathies pigmentaires constituent un groupe d’affections rétiniennes héréditaires touchant 1/4000ème de la population dans les pays occidentaux et présentant une dégénérescence progressive des photorécepteurs conduisant, à plus ou moins longue échéance, à la cécité. Malgré les nombreux travaux portant sur ces pathologies, il n’existe à ce jour aucun traitement efficace pour prévenir la perte des photorécepteurs. Il est donc nécessaire de mieux connaître les voies de signalisations impliquées dans l’évolution des dégénérescences rétiniennes. Parmi les modèles d’étude de ces pathologies, nous avons choisi de travailler avec la souris rd10 qui présente un avantage certain car la dégénérescence rétinienne débute au stade post natal 18 jours, soit après la mise en place des différentes couches rétinienne. SIRT 1 est une protéine déacétylase étudiée notamment dans le cadre du fonctionnement cérébral basal et des dégénérescences affectant le système nerveux central. Cette protéine joue un rôle essentiel dans la survie cellulaire, l’homéostasie énergétique et la réparation de l’ADN. Une de ces cibles est la protéine PGC-1 alpha, qui a surtout été étudiée pour son rôle dans le métabolisme cellulaire et mitochondrial. Des études récentes ont montré que la désacétylation de PGC-1 alpha par SIRT 1 permettait de réduire la mort neuronale inhérente à des pathologies telles la maladie d’Alzheimer et de Huntington. La rétine est un tissu nerveux appartenant au système nerveux central. Nous nous sommes donc intéressés à l’implication possible de SIRT 1 et de PGC-1 alpha lors d’une dégénérescence rétinienne, notamment la rétinopathie pigmentaire. Cependant, aucune étude de ces protéines n’a été menée dans la rétine, normale ou dégénérative. Dans un premier temps, nos travaux ont porté sur la caractérisation de SIRT 1 et PGC-1 alpha dans la rétine de souris normale. Chez la souris rd10, nous avons montré une altération de l’expression de SIRT 1 au cours de la dégénérescence. Celle-ci est corrélée à l’apoptose des photorécepteurs. Enfin, l’étude de PGC-1 alpha dans la rétine de souris rd10 a montré une diminution de son acétylation dès les stades précoces de la dégénérescence rétinienne, supposant que l’activation de la protéine est augmentée pendant le processus dégénératif. La désacétylation de PGC-1 alpha étant effectuée par SIRT 1, ce résultat suggère que la régulation de la voie SIRT 1/ PGC-1 alpha pourrait être importante au cours des dégénérescences rétiniennes. Cette étude est la première à caractériser SIRT 1 et PGC-1 alpha dans les différentes couches rétiniennes de même que la première à mettre en évidence l’implication probable de ces protéines au cours de la dégénérescence rétinienne.

  • Titre traduit

    Involvement of SIRT 1 and PGC-1 alpha in rd10 retinal degeneration


  • Résumé

    Retinopathies are characterized by a progressive degeneration of photoreceptors, leading to blindness. Until now, there are no treatments to prevent the loss of photoreceptors, that’s why it’s important to study the mechanisms involved in the degenerative processes. Rd10 mouse is a good model for retinopathy because the first steps of degeneration occur after the development of the different retinal layers. SIRT 1 is a desacetylase protein involved in DNA repair and in survival cell. PGC-1 alpha is a target of SIRT1, has particularly been studied for its roles in mitochondrial metabolism. PGC-1 alpha desacetylation by SIRT1 has been shown to reduce neuronal death in several neurodegenerative diseases. Retina is part of the central neuronal system, that’s why we studied the involvement of SIRT1 and POGC-1 alpha in a model in retinitis pigmentosa. First, we characterized SIRT1 and PGC-1 alpha expression in normal mouse retina. In rd10 retina, we observed an alteration of SIRT1 expression correlated with photoreceptor apoptosis. Then, we showed a decrease in PGC-1 alpha acetylation since early stages of degeneration, supposing that the activation of the protein increases during the degenerative process. PGC-1 alpha is known to be desacetylated only by SIRT1 which suggest that SIRT1/PGC-1 alpha axis could be important in the development of retinal degeneration. This study is the first to characterize SIRT1 and PGC-1 alpha in retina and to highlight their potential involvement during retinal degeneration.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (219 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie p. 205-219

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