Le rôle d' "insulin-responsive aminopeptidase" dans la représentation croisée d'antigène

The Role of Insulin-Regulated Aminopeptidase in Cross-Presentation

• Auteur / Autrice : Mirjana Léona Weimershaus
• Direction : Loredana Saveanu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endosomes

Peptides

Cross-priming

Présentation d'antigène

Insuline

immunologie

Cellules dendritiques

Cellules dendritiques

Peptidases

Immunologie

Antigènes

Insuline

Résumé

L’aminopeptidase IRAP est localisée dans des endosomes du type de stockage dans divers types cellulaires. Dans les cellules dendritiques (CD), IRAP est impliquée dans l’élagage des ligands des molécules du CMH de classe I (CMH-I). L’absence d’IRAP provoque un défaut de la présentation d’antigènes internalisés sur le CMH-I (connue comme la “présentation croisée”). Par contre, IRAP n’est pas nécessaire dans les voies “classiques” de présentation antigéniques. Au vue de la colocalisation et interaction d’IRAP avec les CMH-I, nos observations suggèrent qu’IRAP marque un compartiment spécialisé à la dernière étape d’élagage et associations de peptides sur les CMH-I dans la présentation croisée. Nous avons pu mettre en évidence que ce compartiment, caractérisé par la présence de Rab14 et STX6, est fonctionnel dans les soustypes CD8+ et CD8- des CD. L’internalisation d’antigène est accompagné par le recrutement rapide des endosomes IRAP au phagosome. En l’absence d’IRAP la maturation phagosomale est accélérée, ce qui est manifesté par une acquisition plus rapide des marqueurs des endosomes tardifs et des lysosomes, ainsi qu’une dégradation plus importante de l’antigène. En conclusion, les endosomes d’IRAP ont au moins deux rôles distincts dans la physiologie des CD: l’elagage de peptides antigéniques et le ralentissement de la maturation phagosomale, un mécanisme connu pour être bénéfique pour la présentation croisée. La meilleure caractérisation des stimuli qui interviennent dans la mobilisation d’IRAP pourrait être pertinente pour mieux comprendre la régulation de différentes fonctions des CD, y compris la présentation antigénique.

Insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) localizes to storage-type endosomes in many non-immune and immune cell types. In dendritic cells (DCs), IRAP functions as trimming peptidase to generate peptide ligands for MHC class I molecules (MHC-I). Absence of IRAP led to a defect in the presentation of internalized antigen on MHC-I (referred to as cross-presentation) in vitro and in vivo. Importantly, IRAP was not required for the “classical” presentation pathways (i. E. Presentation of extracellular antigens on MHC-II as well as presentation of intracellular antigens on MHC-I). Further supported by the colocalization and physical interaction of MHC-I with IRAP, these observations suggest that IRAP marks a cross-presentation compartment in which final trimming and loading on MHC-I can take place. We show that this compartment, marked by STX6 and Rab14, is functional in both CD8+ and CD8- DC subsets. In DCs, upon antigen internalization, IRAP vesicles are rapidly recruited to the phagosome. Additional to its function in antigen trimming, IRAP seems to regulate phagosome dynamics. In IRAP-deficient cells, phagosome maturation was accelerated, as shown by the rapid acquirement of late endosomal and lysosomal markers to the phagosome and increased antigen degradation. Thus, IRAP endosomes have at least two important roles in the DCs physiology: the trimming of antigenic peptides and the delay of phagosome maturation that is beneficial for cross-presentation. Understanding the stimuli that regulate IRAP mobilization, and possibly cross-presentation, could be relevant in order to understand if and how DCs control their different functions, including antigen presentation.