Épigénétique & psychose : Étude génétique des enzymes de la machinerie de régulation épigénétique

par Oussama Kebir

Thèse de doctorat en Génétique médicale

Sous la direction de Marie-Odile Krebs.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .


  • Résumé

    Des facteurs génétiques et d’environnement sont impliqués dans l’étiopathogénie de la schizophrénie avec un modèle d’interaction. Le substratum biologique de cette interaction est inconnu mais pourrait être expliqué par un modèle épigénétique. Dans la première partie de ce travail, nous avons choisi d’examiner en détail, à travers une revue critique des données de la littérature, le facteur environnemental qu’est l’exposition prénatale au diethylstilbestrol, un oestrogène de synthèse considéré comme perturbateur endocrinien mais aussi perturbateur de la régulation épigénétique particulièrement la méthylation de l’ADN. Bien que les données épidémiologiques ne permettent pas d’incriminer ou d’exclure l’exposition prénatale au diethylstilbestrol comme facteur augmentant le risque des troubles psychiatriques, plusieurs arguments sont en faveur de cette hypothèse. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons testé l’hypothèse des polymorphismes génétiques des enzymes de la machinerie de régulation épigénétique comme facteur de vulnérabilité génétique pour la schizophrénie. Une étude d’association familiale (325 trios) a été réalisée intéressant 10 gènes codant pour les HDACs. Les marqueurs de type SNP (n = 551) ont été extraits par la méthode de tagSNP. Les analyses statistiques ont identifié 10 SNPs associés avec la schizophrénie avec un seuil de signification inférieur à 0. 01. Ils sont situés sur HDAC3, HDAC9, HDAC10 et HDAC11. Une interaction épistatique a été identifiée entre HDAC3, HDAC9 et HDAC10. Bien que cette étude est exploratoire et sans correction pour les tests multiples, nos résultats confortent des données en faveur de l’implication de ces gènes avec des troubles neurodéveloppementaux.

  • Titre traduit

    Identification of the antigen-presenting cells that select/induce MAIT and regulatory T cells in the thymus


  • Résumé

    Genetic factors and environment are involved in the etiopathogeny of schizophrenia with an interaction model. The biological substratum of this interaction is unknown but could be explained by an epigenetic model. In the first part of this work, we chose to examine in detail, through a critical review of the literature data, the environmental factor of prenatal exposure to diethylstilbestrol, a synthetic estrogen considered as endocrine disruptor which also perturbs epigenetic regulation particularly DNA methylation. Although epidemiological data do not incriminate or exclude prenatal exposure to diethylstilbestrol as a factor increasing the risk of psychiatric disorders, there are several arguments in favor of this hypothesis. In the second part of this work, we tested the hypothesis of genetic polymorphisms of enzymes of the machinery of epigenetic regulation as a genetic vulnerability factor for schizophrenia. A family-based association study (325 trios) was conducted involving 10 genes encoding HDACs. SNP markers (n = 551) were extracted by the method of tagSNP. Statistical analysis identified 10 SNPs associated with schizophrenia with a threshold significance less than 0. 01. They are located on HDAC3, HDAC9, HDAC10, and HDAC11. An epistatic interaction was identified between HDAC3, HDAC9 and HDAC10. Although this study is exploratory and without correction for multiple testing, our results support data for the involvement of these genes with neurodevelopmental disorders.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (116 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie p. 106-116

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