Physiopathologie et approche thérapeutique des chondrodysplasies liées à FGFR3

par Aurélie Jonquoy

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Laurence Legeai-Mallet.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .


  • Résumé

    L'achondroplasie, l'hypochondroplasie et le nanisme thanatophore font partie d'une famille de chondrodysplasies sévères causées par des mutations gain de fonction dans le gène FGFR3. Une meilleure compréhension du rôle de ce gène au cours de l'ossification endochondrale est essentielle pour aborder les causes de ces pathologies et développer de nouveaux outils thérapeutiques. L'étude au cours du temps du phénotype des souris Fgfr3Y367C/+, atteintes de chondrodysplasie, montre que l'activation constitutive de Fgfr3 induit des défauts de prolifération, de différenciation chondrocytaire, et d'invasion vasculaire au niveau cartilage. Ces défauts sont responsables d'un raccourcissement de la plaque de croissance et de la hauteur de l'os trabéculaire, et d'un retard d'apparition des noyaux d'ossification épiphysaire. Nous avons également montré que Fgfr3, considéré jusque là comme régulateur négatif de la croissance osseuse, pouvait également réguler positivement ce processus. Nous avons testé, grâce à un système de culture organotypique de fémurs, l'effet d'un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase, A31, sur l'ossification endochondrale. La croissance spectaculaire des fémurs Fgfr3Y367C/+ montre pour la première fois l'effet positif d'un tel inhibiteur sur ce processus. Cette approche pharmacologique nous permet également de mieux caractériser les anomalies osseuses dans ces chondrodysplasies. Nos résultats suggèrent que l'activation constitutive de Fgfr3 entraîne la sortie du cycle cellulaire et la différenciation prématurée des chondrocytes, et supportent le développement d'inhibiteurs de tyrosine kinase comme approche thérapeutique des chondrodysplasies.

  • Titre traduit

    Physiopathology and pharmaceutical approach of chondrodysplasias related to FGFR3


  • Résumé

    Achondroplasia, hypochondrodysplasia and thanatophoric dysplasia belong to a severe chodrodysplasias family, caused by FGFR3 gain of function mutations. A better understanding of the role of this gene during endochondral ossification is crucial to determine the cause of the disease and develop new pharmaceutical strategies. By studiyng the phenotype of chondrodysplasic Fgfr3Y367C/+ mice during development, we showed that constitutive activation of Fgfr3 disrupted proliferation and differentiation of chondrocytes, as well as vascular invasion of cartilage. These defects result in shortening of both the growth plate and the trabecular bone, and in delayed secondary ossification center formation. We also showed that Fgfr3 has a dual effect, as both a negative and a positive regulator of the endochondral ossification process. I tested the effect of a novel tyrosine kinase inhibitor, on endochondral ossification, using a limb explant culture system. Spectacular bone growth of Fgfr3Y367C/+ showed, for the fist time, the positive effect of such an inhibitor on bone growth. This pharmaceutical approach also allowed us to better characterized bone defects in these chondrodysplasias. Our results suggest that constitutive activation of Fgfr3 induces cell cycle exit and premature differentiation of chondrocytes, and support the development of tyrosine kinase as as therapeutic approaches for chondrodysplasias.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie 152-161 p.

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