Rôle des facteurs de transcription HIF (Hypoxia Inducible Factors) hépatiques et intestinales dans la régulation de l'homéostasie du fer

par Maria Mastrogiannaki

Thèse de doctorat en Endocrinologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Sophie Vaulont et de Carole Peyssonnaux.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .


  • Résumé

    Hepcidin, a liver expressed hormone, is the central regulator of iron homeostasis and is decreased in response to hypoxia and iron deficiency. In contrast, intestinal iron absorption is upregulated during these conditions. Hypoxia Inducible Factors, HIF-1 and HIF-2, are ironand hypoxia-regulated transcription factors, and the central regulators of mammalian oxygen homeostasis. During my thesis, I generated intestinal-specific and liver-specific HIF knockout mouse models in order to investigate in physiopathological conditions the links between HIF signaling and i) the regulation of hepatic hepcidin expression, and ii) the regulation of intestinal iron absorption. I demonstrated that HIF-2 is dispensable for the regulation of hepcidin in conditions of iron deficiency or hypoxia. However, I showed that HIF-2, upon stabilized in physiopathological conditions, induces hepcidin repression, indirectly through increased Erythropoietin (EPO) production and the regulation of erythropoiesis. In the intestine, I showed that HIF-2, but not HIF-1, controls iron absorption by regulating the expression of DMT1 (Divalent Metal Transporter-1) and DCYTB (Duodenal cytochrome b) proteins which import iron in the enterocytes. Finally, I demonstrated that HIF-2 is involved in the regulation of iron hyper-absorption in a genetic mouse model of hereditary hemochromatosis (HH). HH is a genetic disorder characterized by abnormally low hepcidin expression and excessive iron accumulation in the liver and parenchyma. These findings suggest a prominent role of HIF-2 in the physiopathological regulation of intestinal iron absorption and may provide new therapeutical perspectives for the treatment of anemias and iron overload-associated disorders.


  • Résumé

    L’hepcidine est une hormone hépatique qui joue un rôle central dans la régulation de l’homéostasie du fer. Son expression diminue en réponse à la déficience en fer et l’hypoxie, conditions où l’absorption intestinale du fer est augmentée. Les facteurs HIF (Hypoxia Inducible Factors), HIF-1 et HIF-2, sont de facteurs de transcription régulés par le fer et l’hypoxie et sont les régulateurs centraux de l’homéostasie de l’oxygène chez les mammifères. Durant ma thèse, j’ai produit des modèles murins invalidés pour HIF dans le foie ou l’intestin afin d’explorer dans des conditions physiopathologiques le lien entre la signalisation HIF et i) la régulation de l’expression hépatique de l’hepcidine et ii) la régulation de l’absorption intestinale du fer. J’ai montré que, HIF-2 dans le foie n’est pas nécessaire à la répression de l’hépcidine par la déficience en fer ou l’hypoxie. En revanche, j’ai mis en évidence le rôle crucial joué par ce facteur qui, stabilisé en conditions physiopathologiques, peut induire indirectement la repression de l’hepcidine via la production de l’erythropoietine (EPO. Au niveau de l’intestin, j’ai montré que HIF-2, et non HIF-1, contrôle l’absorption intéstinale du fer en régulant l’expression de protéines DMT1 (Divalent Metal Transporter 1) et DCYTB (Duodenal cytochrome b) qui permettent le transport du fer dans les entérocytes. J’ai finalement montré que HIF-2 est impliqué dans la régulation de l’hyperabsorption du fer dans un modèle de souris génétiquement modifiées qui présentent des symptômes d’hémochromatose héréditaire (HH). HH est une maladie génétique caractérisée par un faible taux d’hepcidine et une accumulation excessive de fer dans le foie et d’autres organes. Ainsi, ces résultats suggèrent un rôle prédominant de HIF-2 dans la régulation physiopathologique de l’absorption intestinale du fer et ouvre la perspective de nouveaux traitements thérapeutiques de l’anémie et des maladies reliées à une surcharge en fer.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (135 f.)
  • Notes : Publication non reproduite à la demande de l'auteur
  • Annexes : Bibliogr. 99-135 p.

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