IDE deficiency protects NOD mice from diabetes by attenuating the inflammatory process and delaying the auto-aggressive T cell response

par Anna Moser

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Peter Van Endert.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .

  • Titre traduit

    Déficience d'IDE protège les souris NOD du diabète par atténuation du processus inflammatoire et une réponse des cellules T auto-agressive retardée


  • Résumé

    Insulin-degrading enzyme (IDE) est une metallo-protéase avec une forte affinité pour l'insuline. Les souris déficients en IDE sur fond B6 montrent un niveau élevé d'insuline et une intolérance pour le glucose. Ces phénotypes sont associés au diabète de type 2. Dans un modèle murin du diabète de type 1, un phénotype exceptionnel a été mis en évidence dans des souris invalidées pour le gène IDE: une baisse de l'incidence du diabète auto-immun et de l'infiltrat dans les cellules bêta du pancréas. En analysant ces souris protégées, nous avons pu observer une réduction d'activation et du nombre de lymphocytes T auto-immuns. Des transferts de cellules effectrices dans des souris Rag KO ont montré que les cellules issues de souris IDE KO induisent un diabète retardé. En outre la réponse des cellules T CD8+ aux peptides immunodominants était réduite dans les souris IDE KO. Une différence dans la réponse cytokinique a été également observée. Des PBMCs activés des souris IDE KO sécrètent plus d'IL-4 anti-inflammatoire et moins de TNF-alpha proinflammatoire. Des résultats analogues ont été observés pour les lymphocytes infiltrants et les splénocytes. Le mécanisme expliquant ces résultats sont à confirmer. La déficience en IDE pourrait changer la présentation antigénique et la sélection négative des cellules T autoréactives dans le thymus. La protection contre le diabète pourrait alternativement s'expliquer par une réduction de la présentation antigénique de l'épitope PI 15-23 par des cellules bêta ou les cellules dendritiques expliquer. Il est possible que IDE joue un rôle dans le metabolism et la réponse au stress.


  • Résumé

    Insulin-degrading enzyme (IDE) is a metalloprotease with high affinity for insulin. IDE knockout mice on thé C57BL/6 genetic background show increased sérum insulin levels and glucose intolérance, findings associated with type 2 diabètes. To investigate thé rôle of IDE in type I diabètes, IDE knockout was bred to thé NOD background. IDE déficient NOD mice were found to be protected from diabètes and also displayed reduced levels of insulitis. To explore thé mechanism of protection, we performed transfers of splenic effector T cells from IDE ko and wt mice to Rag2 ko NOD mice. Effector T cells from IDE wt mice transfered diabètes more rapidly then enriched effector cells from IDE knockout mice, suggesting a réduction in thé number and/or functional activity of diabetogenic T cells in IDE déficient mice. Moreover, thé CD8+ T cell responses to immunodominant bêta cell epitopes derived from proinsulin and IGRP were reduced in IDE ko mice. Additionally a différence in thé cytokine répertoire was observed: activated PBMC from IDE knockout mice secret more anti-inflammatory IL-4 and less pro-inflammatory TNF-a compared to IDE wildtype mice. Analogous results were obtained with islet-infiltrating lymphocytes and splenocytes. The mechanism underlying thèse findings remains to be clarified. IDE deficiency could change antigen présentation and négative sélection of autoreactive T cells by thymic epithelial cells. Alternatively, reduced présentation of thé immunodominant CD8+ T cell epitope proinsulin 615-23 by bêta cells or cross presenting LN dendritic cells is conceivable. It is also possible that IDE plays a rôle in thé metabolism and/or stress response of bêta cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (143 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 122-143

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