Les statines : une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement du traumatisme crânien ?

par Tiphaine Béziaud

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Catherine Marchand.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des hémopathies malignes qui représentent 80% des leucémies pédiatriques (incidence annuelle en France: 4/100 000 enfants de moins de 15 ans). Le traitement, d’une durée moyenne de 3 ans, suit des protocoles thérapeutiques très standardisés. Le taux de survie a ainsi augmenté de 10% à 90% en moins de 50 ans grâce à une stratification incluant les facteurs de risque connus au diagnostic tels que les caractéristiques du patient et de la maladie. Toutefois, ces approches stratifiées sur le risque initial prédisent imparfaitement la réponse thérapeutique à distance. La 6-mercaptopurine (6-MP) et le méthotrexate (MTX) sont des médicaments anticancéreux clefs utilisés en association lors du traitement des LAL de l’enfant. En raison de la grande variabilité inter-individuelle de leur disposition dans l’organisme, leurs mécanismes d’action non spécifiques et de leur index thérapeutique étroit, les variations de la réponse thérapeutique (efficacité/toxicités) sont un facteur important d’échecs thérapeutiques. L’optimisation des stratégies de polychimiothérapie, basée sur l’identification de facteurs influençant la pharmacocinétique, devrait permettre de réduire le risque de rechutes, la survenue de toxicités médicamenteuses et d’adapter individuellement le traitement. Nos études ont porté sur ces deux médicaments de la classe des anti-métabolites, avec l’objectif de caractériser leur métabolisme et l’impact de facteurs connus de variabilité que sont l’âge et la pharmacogénétique, dans la réponse thérapeutique chez l’enfant. 1- Etude de l’association thérapeutique 6-MP et MTX administrée en phase intermédiaire de traitement - cinétique d’accumulation des métabolites du MTX, agent anti-folate administré en cures répétées à haute dose (HDMTX: 5g/m2). - impact des cures de HDMTX sur la cinétique des métabolites de la 6-MP. 2- Etude de la pharmacocinétique de la 6-MP en phase d’entretien - impact de facteurs génétiques et non-génétiques sur la cinétique intracellulaire des métabolites actifs de la 6-MP - impact des concentrations intracellulaires des métabolites de la 6-MP sur la survenue de toxicités

  • Titre traduit

    Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children : contribution of pharmacology of Methotrexate and 6-Mercaptopurine


  • Résumé

    Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a hematologic malignancy that account for 80% of paediatric leukemia (annual incidence in France: 4/100 000 children under 15 years). Treatment for an average duration of three years follows highly standardized therapeutic protocols. Survival rate increased from 10% to 90% in the past 50 years, with the use of stratification according to risk factors such as patient’s characteristics and the disease itself. However, such stratified approaches on the initial risk predicted imperfectly the therapeutic response. 6-mercaptopurine (6-MP) and methotrexate (MTX) are central anti-cancer drugs, belonging to the antimetabolite group, used in association for the treatment of ALL in children. Due to large inter-individual differences in their disposition, their non-specific mechanisms of action and their narrow therapeutic range, important differences in the therapeutic response (efficacy/toxicity) are associated with a risk of treatment failure. Optimization of multidrug strategies based on the identification of factors influencing the pharmacokinetics of these drugs, might allow to further reduce the risk of relapse and the occurrence of drug toxicity by adjusting individual treatments. Our studies focussed on their metabolism and the impact of age and pharmacogenetics on therapeutic response and adverse drug reactions in children. 1 - Study of the therapeutic drug association 6-MP and MTX administered in intermediate therapy - accumulation kinetics of MTX metabolites during repeated courses at high dose (HD-MTX: 5g/m²). - impact of HD-MTX courses on the kinetics of active 6-MP metabolites 2 - Study of the 6-MP metabolites pharmacokinetics during maintenance phase - impact of genetic and non-genetic on the kinetics of active 6-MP metabolites - impact of 6-MP metabolites concentrations on toxicities occurrence

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Informations

  • Détails : 1 vol. (193 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 151-193

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHA 11306
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