Therapeutic effects of TGT-β induced regulatory T cells on the established autoimmune and inflammatory diseases

par Song Guo Zheng

Thèse de doctorat en Science du vivant. Immunologie

Sous la direction de Bernhard Ryffel.

Soutenue le 05-12-2011

à Orléans , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences et technologies (Orléans) , en partenariat avec Immunologie et embryologie moléculaire (laboratoire) .

Le président du jury était Chantal Pichon.

Le jury était composé de Bernhard Ryffel, Chantal Pichon, Julien C. Marie, Nathalie Moiré, Makoto Miyari, Catherine Uyttenhove, Jacques Van Snick.

Les rapporteurs étaient Julien C. Marie, Nathalie Moiré.

  • Titre traduit

    Effets thérapeutiques des cellules T regulatrices induitent par TGF-β sur l’autoimmunité et l’inflammation préétablies


  • Résumé

    Des études récentes ont montré que les cellules nTregs ont moins d'effets thérapeutiques lors de traitements de maladies auto-immunes. L'étude actuelle cherche à déterminer si les iTregs pourraient, être plus efficaces. Dans l'asthme allergique, nous avons observé que le transfert adoptif de iTreg supprime de façon significative l’inflammation des voies respiratoires et péri-vasculaires, réduit la résistance et le remodelage de ces voies aériennes, le recrutement des éosinophiles, l’hyperproduction de mucus, et les niveaux d'IgE. Cet effet thérapeutique a pu être associé à une augmentation du nombre de Tregs (CD4 + Foxp3 +) dans les ganglions lymphatiques drainant, et à la réduction des réponses Th1, Th2, Th17. Dans l'arthrite induite par le collagène (CIA), les iTregs antigène-spécifiques comme les nTregs proliférant, préviennent le développement de la pathologie. Toutefois, seul le transfert d’iTregs permet de supprimer la CIA lorsque celle-ci est déjà établie. Dans cette situation, les nTregs contrairement aux iTregs, étaient converties en Th17, et perdaient l’expression de Foxp3, cela dans des expériences aussi bien in vitro qu’in vivo. Les iTregs suppriment la différenciation Th17, ce qui corrèle avec l'amélioration des scores cliniques et des symptômes. Dans le modèle GVHD chronique, la perfusion d’iTregs diminue les symptômes du lupus. Le blocage de la liaison TGF-"/TGF-"R ou des voies de signalisation de l'IL-10 abolit de façon significative les effets thérapeutiques des iTregs. Celles-ci rendent les DC tolérogéniques, par l’intermédiaire du TGF-" mais pas de l’IL-10. Les DC isolées de souris atteintes de lupus et recevant des iTregs peuvent supprimer la progression de la maladie grâce au TGF-" mais pas à l'IL-10. Ainsi, iTregs ciblent les DC dans le milieu inflammatoire et ces DC devenues tolérogéniques empêchent la progression de maladies auto-immunes grâce à des effets directs ou indirects (induisant par exemple de nouvelles iTregs. Par ailleurs, nous démontrons que l’acide rétinoïque « all-trans » (atRA) promeut et soutient les cellules Tregs Foxp3+. atRA augmente la méthylation des histones et l'acétylation, dans les locus du gène Foxp3, tandis que la méthylation de l'ADN du gène Foxp3 n'est pas significativement modifiée. Ces résultats peuvent fournir de nouvelles connaissances sur la thérapie cellulaire clinique pour les patients atteints de maladies auto-immunes et pour ceux qui ont besoin de greffes d'organes.


  • Résumé

    Recent studies revealed that nTregs has less therapeutic effects on established autoimmune diseases. Current study asks if iTregs induced ex-vivo with TGF- can treat the established autoimmune diseases. In allergic asthma we observed that adoptive transfer of iTreg significantly suppressed airway and peri-vascular inflammation, reduced airway résistance, eosinophil recruitment, mucus hyper-production, airway remodeling and IgE levels. This therapeutic effect was associated with increase of Tregs (CD4+Foxp3+) in the draining LNs, and with reduction of Th1, Th2, and Th17 responses. In collagen-induced arthritis (CIA) both antigen-specific iTregs and expanded nTregs prevented CIA. However, only iTregs transfer suppressed established CIA. nTregs but not iTregs were converted into Th17 and lost Foxp3 in vitro and in vivo in established CIA. iTregs suppressed Th17 cell differentiation that paralleled with improved clinical scores and symptoms. In the chronic GVHD model mimicking lupus the iTregs infusion significantly decreased lupus symptoms. Blocking of TGF- !"#$- %&'(&)*-10 signaling pathways significantly abolished the therapeutic effects. iTregs induced the formation of tolerogenic DCs through TGF- but not IL-10 signaling on DC. DC isolated from lupus mice receiving iTregs can suppress lupus development through TGF- & but not IL-10 signaling. Thus, iTregs target DC in the inflammatory milieu and newly formed tolerogenic DC suppress disease progression through its direct or indirect effect (inducing new iTregs) in autoimmune disease settings. Moreover, we demonstrated that all-trans retinoic acid (atRA) promotes and sustains the Foxp3+ regulatory T cells. atRA increased histone methylation and acetylation within Foxp3 gene locus, while DNA methylation in Foxp3 gene was not significantly altered. These results may provide novel insights into clinical cell therapy for patients with autoimmune diseases and those needing organ transplantation.


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