Etude d'une famille de diterpènes d'origine naturelle ayant une activité anti-inflammatoire

par Emmanuelle Villedieu-Percheron (Villedieu)

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Sabine Berteina-Raboin.

Soutenue le 23-11-2011

à Orléans , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences et technologies (Orléans) , en partenariat avec Institut de chimie organique et analytique (Orléans) (laboratoire) .

Le président du jury était Marie-Claude Viaud-Massuard.

Le jury était composé de Sabine Berteina-Raboin, Marie-Claude Viaud-Massuard, Laurence Grimaud, Jacques Lebreton, Alain De Mesmaeker.

Les rapporteurs étaient Laurence Grimaud, Jacques Lebreton.


  • Résumé

    Andrographis paniculata est une échinacée d’origine asiatique utilisée depuis plus de deux milles ans en médecine traditionnelle asiatique. Ses activités anti-bactériennes, anti-virales et hépatoprotectrices, entre autre, en ont fait un sujet d’étude important depuis les trente dernières années. Cette plante est principalement constituée de diterpènes de série ent-labdanes, dont le composé majoritaire est l’andrographolide, une lactone diterpénique, qui a montré des propriétés anti-inflammatoires sur la voie NFB. C’est dans le but de comprendre et d’améliorer les activités anti-inflammatoires des composés issus de la plante que nous avons envisagé l’étude de la famille des andrographolides. Une étude qualitative d’extraits issus de compléments alimentaires a permis d’obtenir trois composés naturels, qui ont été pharmacomodulés chimiquement. De plus, une méthode quantitative de quatre extraits bruts a permis de déterminer la concentration des trois composés naturels isolés dans chaque mélange. Les composés isolés, ceux modifés par hémisynthèse, ainsi que les mélanges de composition déterminée ont fait l’objet de tests d’activité anti-inflammatoire. Afin de modifier la structure de l’andrographolide sur des positions non accessibles par hémisynthèse, la synthèse totale et énantiosélective du produit naturel a été envisagée. Deux voies de synthèses ont été envisagées pour la préparation de ce composé : une voie biomimétique et une voie utilisant la cétone de Wieland-Miescher. Cette dernière voie est divisée en trois parties (cyclisation énantiosélective, fonctionnalisation du cycle A, fonctionnalisation du cycle B). Ainsi, nous avons pu mettre au point des méthodologies permettant de fonctionnaliser chaque cycle et d’accéder à la synthèse d’analogues de l’andrographolide.

  • Titre traduit

    Study about an anti-inflammatory natural diterpenes family


  • Résumé

    Andrographis paniculata is an Asian Echinacea. This plant is widely used in traditionnal remedies and folkloric medicines for thousands years and is reported to possess a wide spectrum of biological activities. A large number of diterpenoid ent-labdanes have been isolated from this plant, where the major compound is andrographolide, a diterpenoid lactone, that exhibits interesting anti-inflammatory activities on the NFB way. In order to understand and improve the anti-inflammatory activity of these compounds, we implemented a program aimed at their study. Qualitative analysis of crude extracts from dietary supplements allowed to obtain three major natural compounds, which were in a second time chemically modified. These products, as well as the crude extracts, where the composition was determined by a quantitative method, were used for the study of anti-inflammatory activity. Our aim was also to modify andrographolide on some positions not accessible by hemisynthesis. So total and enantioselective synthesis of andrographolide was investigated. Two ways were studied: biomimetic pathway, and modification of a bicyclic precursor that already possessed the ent-labdane configuration (Wieland-Miescher ketone). Methodology using Wieland-Miescher ketone was divided in three parts (enantioselective cyclisation, cycle A functionalisation, cycle B functionalisation). By this way, the bicyclic core was successfully functionnalised and analogues of andrographolide were prepared.


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