Mise en évidence d'une fonction neuroprotectrice liée à un catabolite de la protéine prion : implication dans la maladie d'Alzheimer ?

par Marie-Victoire Guillot-Sestier

Thèse de doctorat en Interactions cellulaires et moléculaires

Sous la direction de Frédéric Checler.

Soutenue en 2011

à Nice .


  • Résumé

    Bien qu’ayant des étiologies différentes, la maladie d’Alzheimer (MA) et les Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST) sont deux maladies neurovégétatives présentant de nombreuses similitudes. Toutes deux sont caractérisées par l’apparition de dépôts amyloïdes dans le cerveau des patients. Ces dépôts sont formés suite à l’agrégation anormale de protéines exprimées physiologiquement dans l’organisme de l’hôte, le peptide β-amyloïde (Aβ) et la protéine prion respectivement. De nombreux dénominateurs communs existent également entre la protéine précurseur du peptide β-amyloïde (βAPP) et la protéine prion cellulaire (PrPc) précurseur de la forme pathologique PRPres. Ainsi, la βAPP et la PrPc subissent une protéolyse physiologique assurée par les mêmes désintégrines, de manière constitutive par ADAM10 et régulée par ADAM17. Ces coupures ciblent des domaines toxiques putatifs : la séquence du peptide β-amyloïde pour la βAPP et de la région 106-126 pour la PrPc. Pour les deux protéines, la protéolyse conduit à la formation de fragments N-terminaux solubles libérés dans le milieu extracellulaire, respectivement sAPPα et N1. La première partie de mon travail de thèse a permis de renforcer le parallèle existant entre la βAPP et la PrPc en mettant à jour une fonction neutoprotectrice associée au fragment N1, similaire à celle décrite dans la littérature pour le fragment sAPPα. Ainsi, in vitro comme in vivo le fragment N1 protège les neurones de la mort cellulaire par apoptose en régulant négativement le facteur de transcription p53. Les phénomènes de mort neuronale observés lors du développement de la MA sont principalement liés au peptide Aβ et à ses formes oligomériques. De manière intéressante, il a été démontré que le fragment sAPPα protège les neurones de la toxicité associée au peptide β-amyloïde. Cependant, dans la MA la production de sAPPα est diminuée au profit de celle du peptide Aβ. Malgré la carence en sAPPα observée, l’expression des désintégrines n’est pas altérée ce qui préserve le potentiel de production du fragment neuroprotecteur N1. Ainsi, au cours de la seconde partie de ma thèse j’ai pu mettre en évidence la capacité du fragment N1 à protéger les neurones contre la toxicité liée au peptide amyloïde et ses oligomères. Ces observations soutiennent l’hypothèse selon laquelle la production de N1 pourrait contrebalancer la perte de sAPPα en protégeant transitoirement les neurones de la toxicité du peptide Aβ et ainsi participer aux phénomènes de compensation prenant place durant la longue période asymptomatique de la MA. Cette possibilité offrirait de nouvelles perspectives thérapeutiques pour retarder l’installation des premiers symptômes de la maladie.

  • Titre traduit

    ˜The œneuroprotective function of cellular Prion protein-derived N-terminal fragment N1 and its putative implication in Alzheimer's disease


  • Résumé

    Alzheimer’s and prion’s diseases are two neurodegenerative diseases characterised by the misfolding and aggregation of proteins expressed in the brain. , β-amyloid peptide (Aβ) and prion protein. This phenomenon leads to the apparition of amyloid plaques in patient’s brains and nerodegeneration. Moreover, strinking similarities exist between β-amyloid precursor protein (βAPP) and cellular prion protein (PrPc) that is converted in the pathological form PrPsc in prion diseases. Thus, βAPP and PrPc undergo physiological proteolysis by the same disintegrins. For both proteins, these clivages target putative toxic domains : Aβ and PrP106-126 and produce soluble N-terminal fragments sAPPα and N1, respectively. In Alzheimer’s disease (AD), neuronal death is likely due to oligomers of Aβ peptide. Interestingly, it has been reported that sAPPα is neuroprotective and can protect neurons against Aβ-related toxicity. Furthermore, in AD, Aβ concentration is enhanced whereas sAPPα production is reduced. However, any alteration in disintegrins expression or activity has been reported, suggesting that N1 production remains unaffected. Thus, the results obtained during my thesis demonstrated that the PrPc-derived N1 fragment protects neurons against apoptosis by down-regulating p53 both in vitro and in vivo ; N1 is able to protect neurons against oligomeric Aβ-related toxicity. Thereby, the neuroprotective fragment N1 could compensate sAPPα deficit and potentialyy participate to the compensatory mechanisms taking place during the long asymptomatic phase of AD.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (140 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 112-137. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11NICE4092
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