Déterminants épithéliaux de la maladie asthmatique : apports des approches haut débit

par Lisa Giovannini-Chiami

Thèse de doctorat en Interactions moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Pascal Barbry.

Soutenue en 2011

à Nice .


  • Résumé

    L’asthme est apparu récemment comme une pathologie de « barrière » liée aux caractéristiques intrinsèques de l’épithélium respiratoire. La susceptibilité épithéliale à des stress notamment viro-induits aboutit à une altération des mécanismes de réparation épithéliaux, favorable à la mise en place du remodelage. Les déterminants moléculaires de cette susceptibilité restent encore à ce jour mal connus. Les techniques d’analyses à « haut débit » rendent possible une analyse globale du répertoire de variants génétiques associés à la pathologie. Nous avons voulu identifier les altérations des voies de signalisation associées aux cellules épithéliales dans différents phénotypes de maladie allergie respiratoire de l’enfant. Nous avons établi, à partir de brossages nasaux, les profils d’expression géniques d’enfants présentant une rhinite allergique aux acariens associée ou non avec un asthme, lui-même contrôlé ou pas. La comparaison de ces profils à ceux obtenus dans un modèle de culture primaire d’épithélium nasal différenciée stimulés par les interleukines IL-4 ou IL-13, par les interférons IFN-α IFN-β ou IFN-γ, ou durant les étapes de la différentiation in-vitro nous a permis de mettre en évidence un profil d’activation épithéliale commun à l’ensemble des enfants allergiques, principalement induit par les cytokines Th2. Au-delà, les enfants présentant un asthme non contrôlé présentaient une diminution du niveau de transcrits induits par l’interféron. Ce travail fait apparaître l’interaction de l’épithélium avec les virus pathogènes de la petite enfance comme un élément clé dans la genèse de l’asthme et son contrôle.

  • Titre traduit

    Epithelial contribution to asthma : the input of high-throughput approaches


  • Résumé

    Asthma has been proposed as a « barrier » disease linked with intrinsic susceptibility of respiratory epithelium. Epithelial susceptibility to stress, in particular viral-induced stress, leads to alteration of epithelial repair mechanisms, and provides a substratum for the development of remodelling. The molecular determinants of this susceptibility still remain unknown. Recent high throughput techniques now make possible a comprehensive analysis of the repertoire of genetic variants associated with the disease. In complement to genetic studies based on large cohorts of patients, we aimed at identifying altered gene expression affecting signalling pathways associated with epithelial cells in different well-defined phenotypes of paediatric allergic respiratory disease. We have established gene expression profiles in nasal brushings from children with allergic rhinitis, and sensitized to house dust mites. Children were (or not) asthmatics. Asthma was controlled (or not). Comparison of all these different profiles with those obtained in a model of primary culture of differentiated nasal epithelium, and stimulated by interleukins IL-4 or IL-13, by interferons IFN- α IFN-β or IFN-γ or at different stages of in vitro differentiation allowed us to demonstrate an epithelial activation signature common to all allergic children. The signature was primarily driven by Th2 cytokines. In addition, children with uncontrolled asthma showed a decrease in the level of transcripts induced by interferon. This work shows the interaction of the epithelium with viral pathogens in early childhood as a key element in the genesis of asthma and its control.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (99 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 89-99. Résumés en français et en anglais

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11NICE4091
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