Genetic variations of TREK-2, Nav1. 4 and Kir2. 1 channels and associated disorders

par Dina Simkin

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Saïd Bendahhou.

Soutenue en 2011

à Nice .

  • Titre traduit

    Variations génétiques des canaux TREK-2, Nav1. 4 et Kir2. 1 et les pathologies associées


  • Résumé

    Les canaux ioniques présents à la surface ou à l’intérieur des cellules sont responsables de plusieurs processus biologiques, de l’excitation et la signalisation à la sécrétion et l’absorption. Parmi tous les canaux ioniques, les canaux potassium (K+) sont les plus abondants, jouant un rôle important dans le maintien de la repolarisation cellulaire et dans la durée du potentiel d’action. Dans le génome humain, environ 80 gènes codent pour des sous-unités de canaux K+ rendant compte d’une grande diversité de cette classe de canaux. Les gènes codant pour les canaux Na+ et K+ sont porteurs de mutations naturelles associées à des pathologies comme les myotonies, les paralysies périodiques, le syndrome d’Andersen, et le syndrome des QT longs. Dans cette thèse, trois types de canaux ont été étudiés : le canal TREK-2, canal de fond, le Nav1. 4 du muscle squelettique associé à plusieurs pathologies musculaires, et le canal K+ à rectification entrante Kir2. 1 associé au syndrome d’Andersen. L’objectif global de cette thèse est l’étude du rôle physiologique des canaux K+ et Na+ ainsi que l’impact des modifications structurales (dues à la formation des différents isoformes mutants) sur la fonction cellulaire et les états pathologiques. Cette étude commence par l’analyse de la synthèse des canaux TREK-2 montrant que l’initiation alternative de la traduction est responsable de la production d’isoformes TREK-2 avec différents phénotypes de conductances unitaires. Ensuite, nous avons déterminé, à travers la caractérisation électrophysiologique d’une mutation du canal Nav1. 4, qu’une activité anormalement élevée de ce canal était à l’origine du phénotype clinique observé. A la fin de la thèse, nous avons évalué le rôle des canaux Kir2. 1 dans la physiopathologie du muscle squelettique à travers des mutations associées au syndrome d’Andersen.


  • Résumé

    Ion channels present in the plasma membrane and intracellular organelles of all cells underlie a broad range of biological processes, from excitation and signaling to secretion and absorption. Among the ion channels, potassium channels are the most abundant, playing an important role in maintaining cellular repolarization and the action potential duration whereas sodium channels are responsible for the generation of the action potential. In excess of 80 genes in the human genome encode pore-forming K+ channel subunits making them the most diverse of all ion channels. Genes coding K+ and Na+ channels are subject to spontaneous mutations and are associated with disorders like myotonia, periodic paralysis, Andersen’s syndrome and long QT syndrome. In the present thesis three types of channels were investigated : the TREK-2 channel which is a background leak K+ channel, the Nav1. 4 skeletal muscle sodium channel associated with Andersen’s syndrome. The overall goal of the work in this thesis is to study the physiological role of K+ and Na+ channels and also the impact of structural modifications (due to mutation or different isoform formation) on cellular function and in pathological states. The dissertation research commences with the analysis of TREK-2 channels synthesis showing that alternative translation initiation is responsible for producing TREK-2 isoforms with different single channel conductance phenotypes. Further, through electrophysiological characterization of a novel Nav1. 4 mutation, it was determined that this mutation results in severe neonatal episodic laryngospasm by producing an overactive sodium channel. This thesis concludes with evaluation of KIR2. 1 channels in skeletal muscle with regards to periodic paralysis pathophysiology in Andersen’s syndrome using KIR2. 1 channel mutations associated with this disorder.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (xi-153 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 130-153. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11NICE4056
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