La voie amyloïdogénique pathogène dans la maladie d'Alzheimer : étude de la contribution du domaine intracellulaire de la protéine βAPP (AICD)

par Brice Flammang

Thèse de doctorat en Aspects moléculaire et cellulaire de la biologie

Sous la direction de Frédéric Checler.

Soutenue en 2011

à Nice .


  • Résumé

    L’hypothèse de la cascade amyloïde de la maladie d’Alzheimer stipule qu’un déséquilibre entre la production et la dégradation du peptide amyloïde (A beta) est à l’origine du processus pathogène. Le peptide A beta trouve son origine par la voie de maturation de la beta APP : la voie amyloïdogénique consiste en un clivage par la beta-sécrétase qui engendre le peptide C99, en opposition à la voie non-amyloïdogénique consiste en une coupure par une alpha-sécrétase, générant le fragment membranaire C83. Ces 2 fragments subissent un clivage intra-membranaire par le complexe gamma-sécrétase libérant respectivement A beta et le peptide p3 ainsi qu'un peptide commun AICD qui pourrait, par ces propriétés transcriptionnelles, être pathogène. Mon sujet de cette thèse consiste en l’étude de la production du peptide AICD à partir de la voie amyloïdogénique et non amyloïdogénique. Dans un premier temps, nous avons réalisé un dosage gamma-sécrétase in vitro, soit en utilisant les peptides recombinants C100 et C84, homologues des fragments C99 et C83, soit en utilisant des membranes de cellules surexprimant C99 ou C83. Nous montrons qu’AICD est produit préférentiellement à partir des fragments C99. Nous avons mis en évidence que C99 pouvait être converti en fragment C83 et nous avons établi que C83, produit à partir de C99, n’était pas essentiel à la formation du peptide AICD. Dans un second temps, par l’utilisation de souris 3XTg AD, nous avons mis en évidence que les peptides C99, A beta, AICD sont produits de manière dépendante de l’âge. Ces données suggèrent que le peptide AICD est produit préférentiellement à partir de la voie amyloïdogénique.

  • Titre traduit

    Pathogenic amyloidogenic pathway implicated in Alzheimer's disease : focus of C-terminale domain of betaAPP (AICD)


  • Résumé

    Amyloid cascade states that imbalance of A beta production/degradation initiate Alzheimer’s disease. A beta provide from amyloidogenic pathway of APP: amyloidogenic pathway consists to beta-secretase cleavage generating C99 anchored membrane, whereas non-amylodogenic pathway consists to alpha secretase cleavage generating C83 anchored membrane. C99 and C83-stubs are subjects to gamma-secretase cleavage that released A beta and p3 respectively, and produced common cytosolic AICD that could be pathogenic. My thesis aim is to study if AICD production depended to APP processing pathway. In a first time, we performed a gamma-secretase assay using recombinant substrates C100/C84, homologous C99/C83-stub, or using membranes of cell C99/C83-overexpressing. We show that AICD is produced preferentially from C99-stub. We have show that C99 could be converted to C83-stub, but C83, derived from C99, was not essential to AICD production. In a second time, using 3XTg AD mice, we show that C99, A beta and AICD are produced in age-dependent manner. These data suggest that AICD is produced from amyloidogenic pathway.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (158 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 125-158. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11NICE4051
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