Utilisation du virus de la rougeole en virothérapie anti-tumorale

Use of measles virus in cancer virotherapy

• Auteur / Autrice : Nicolas Boisgerault
• Direction : Marc Grégoire
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biologie, médecine et santé. Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine HMGB1

Protéines du choc thermique HSP70

Cellules dendritiques

Virus de la rougeole

Virothérapie oncolytique

Résumé

Malgré des améliorations constantes, les thérapies anti-tumorales conventionnelles (chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie) demeurent parfois inefficaces. La virothérapie anti-tumorale apparaît comme une stratégie thérapeutique alternative. Elle repose sur les propriétés de certains virus qui présentent naturellement ou après modification la capacité de cibler les cellules tumorales sans affecter les cellules saines. La souche vaccinale du virus de la rougeole (MV) présente ainsi de façon naturelle de telles propriétés oncolytiques contre plusieurs cancers grâce au ciblage de la molécule CD46, surexprimée par certaines cellules tumorales. J'ai ainsi montré que le virus MV pouvait cibler de façon spécifique des cellules de mésothéliome in vitro et de mélanome, d'adénocarcinomes pulmonaires et colorectaux in vitro et in vivo. L'infection de ces cellules par le virus MV provoque leur mort dans un contexte immunogène permettant le développement d'une réponse immunitaire via la maturation des cellules dendritiques et l'activation de lymphocytes T. L'immunogénicité de la mort cellulaire dépend de la production et de la libération de molécules de danger. J'ai notamment montré que le virus MV induisait la production de la protéine Hsp70, la translocation de calréticuline vers la surface cellulaire et la libération de HMGB-1 dans le milieu extracellulaire par les cellules tumorales infectées. L'implication du système immunitaire permettrait notamment d'améliorer l'activité oncolytique directe du virus MV. Ces résultats apportent de nouveaux arguments pour l'utilisation du virus MV dans le cadre de traitements anti-tumoraux contre les cancers résistants aux thérapies actuelles.

Despite continuous advances, conventional anti-tumour therapies (surgery, chemotherapy, radiotherapy) remain partly ineffective. Thus, cancer virotherapy appears as a potential therapeutic alternative. Some viruses exhibit, either naturally or after genetic engineering, the ability of targeting specifically tumour cells without infecting the healthy ones. Vaccinal strain of measles virus (MV) naturally displays such oncolytic properties against a wide range of cancers due to targeting of CD46 receptor that is overexpressed by some cancer cells. I demonstrated that oncolytic MV specifically targets mesothelioma cells in vitro and melanoma, lung and colorectal adenocarcinoma cells both in vitro and in vivo. Infection of these tumour cells by MV induces cell death in an immunogenic way and thus allows an immune response to develop by maturing dendritic cells and activating T lymphocytes. Cell death immunogenicity depends on production and release of danger molecules by dying cells. I showed that MV infection induces Hsp70 production, calreticulin translocation to cell surface and release of HMGB-1 into extracellular medium by infected tumour cells. Involvement of the immune system would improve the direct oncolytic properties of MV. Altogether, these results give new arguments for the use of MV as anti-tumour therapeutics against resistant cancers.