Synthèse multi-étape de macrocycles pyraniques à potentialité anticancéreuse : analogues du Péloruside A et Aspergillide

par Nicolas Zimmermann

Thèse de doctorat en Chimie, Chimie analytique

Sous la direction de Monique Mathé-Allainmat et de Jacques Lebreton.


  • Résumé

    Le(+)-Péloruside A, découvert en 2000, est un nouveau macrolide marin à fort potentiel anticancéreux. Il agit comme agent stabilisant des microtubules et possède en plus un effet synergique avec le Paclitaxel (Taxol®). A ce jour, huit synthèses totales du Péloruside ont été publiées, mais très peu d'études avec des analogues. L'un de nos objectifs a donc consisté en la synthèse totale d'analogues simplifiés du Péloruside A pour mettre en œuvre une étude SAR. Nous avons adopté une approche convergente, basée sur le couplage d'un fragment C12-C20 cétonique et d'un fragment C2-C11 aldhéhyde pyranique pour accéder aux macrocycles ciblés. Une synthèse du fragment C12-C20 déméthylé a été réalisée, ainsi que plusieurs approches permettant d'accèder aux synthons pyraniques C2-C11 diversement substitués, dont la réaction de cyclisation de Prins. Plusieurs macrocycles analogues du Péroluside A ont ensuite été synthétisés par un premier couplage des deux synthons via une réaction clé d'aldolisation suivie plus tard de la formation du macrocycle insaturé par métathèse cyclisante. La cytotoxicité des macrocycles synthétisés a été évaluée in vitro sur une série de lignées tumorales. D'autre part, une nouvelle synthèse totale de l'Aspergillide a été engagée. Celle-ci met en œuvre plus particulièrement une réaction de cyclisation radicalaire d'un -bromoester pour accéder à un synthon C1-C7 acyclic, commun à la synthèse de l'Aspergillide A et de l'Aspergillide B.

  • Titre traduit

    Multi-steps synthesis of potential anticancer macrocycles containing a pyran ring : Péloruside A analogs and Aspergillide


  • Résumé

    Peloruside A, discovered in 2000, is a novel anticancer macrolide. This compound is a microtubule stabilizing agent with a synergistic effect with Paclitaxel (Taxol®). Up to now, eight total syntheses of Peloruside have been published in the literature but few analogues. One of our research projects was the total synthesis of Peloruside A analogues for a structure-activity relationship study. We adopted a convergent approach, based on an aldol coupling reaction between C2-C11 fragment and C12-C20 fragment and cycle formation by ring closing metathesis. Both fragments were prepared following diasteroisomeric of optically pure approaches and some modulation could be introduced on C2-C11 by Prins cyclisation reaction. A series of Peloruside A analogues was prepared coupling the two fragments by aldolisation reaction followed by metathesis reaction. The expected macrocycles were tested in vitro on various tumour cell lines to evaluate their cytotoxicity. On a second part, a novel approach toward the total synthesis of Aspergillide was investigated. An original access to opened chain C1-C7 synthon precursor of Aspergillide A or B was studied using a radical -bromoester cyclisation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (264 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. bibliogr

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 NANT 2110
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