Altération du système bêta-adrénertique cardiaque au cours de la cardiotoxicité induite par la doxorubicine

par Nolwenn Merlet

Thèse de doctorat en Physiologie cardio-vasculaire

Sous la direction de Chantal Gauthier-Erfanian et de Bertrand Rozec.

Soutenue en 2011

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .


  • Résumé

    La doxorubicine (Dox) est un puissant antitumoral, très utilisé en clinique mais associé à une cardiotoxicité conduisant à une insuffisance cardiaque (IC) sévère et irréversible. Il a été montré que l'administration précoce d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion associée à un β-bloquant pouvait améliorer la fonction cardiaque de ces patients, suggérant un rôle important du système β-adrénergique (β-AR) dans cette pathologie. Le but de la première partie de ce travail de thèse a été de développer un modèle de rat en phase précoce de cardiotoxicité chronique à la Dox puis d'y évaluer précisément le remodelage β-AR cardiaque. Nous avons observé que l'expression β1-AR est diminuée malgré une fonction préservée, notamment par l'augmentation d'activité de l'adénylate cyclase. L'expression β2-AR est augmentée et corrélée à une augmentation de la fonction. Enfin, ni l'expression ni la fonction β3-AR ne sont modifiées. L'IC liée à la Dox se caractérise donc par un remodelage du système β-AR cardiaque, comme décrit pour d'autres formes d'IC. Au stade terminal de l'IC chez l'homme, une sous-expression β1-AR et une surexpression β3-AR sont décrites. Cependant, le rôle précis de chaque sous-type β-AR dans l'évolution de l'IC est mal connu. Nous envisageons donc de réaliser, dans un modèle de rat sain, des variations d'expression cardiaque de chaque sous-type β-AR (surexpression par vecteur adénoviral, sous-expression par siRNA) et d'évaluer les conséquences de ces variations sur le plan hémodynamique et sur le remodelage β-AR. Dans ce contexte, le second objectif de ce travail a été de mettre au point une technique d'injection intracardiaque de vecteur adénoviral chez le rat.

  • Titre traduit

    Cardiac beta-adrenergic system assessment in doxorubicin-induceb cardiotoxicity


  • Résumé

    Anthracyclines, like doxorubicin (Dox), are very efficient chemotherapeutic agents but there use is limited by the possible development of severe cardiotoxicity leading to progressive and irreversible heart failure (HF). A recent clinical trial reported that early administration of angiotensin converting enzyme inhibitor associated with β-blocker can improve cardiac function of those patients with HF due to dox (Dox-HF), meaning an important role of β-adrenergic (β-AR) system in this pathology, The aim of this PhD work was to develop a rat model of early chronic Dox-cardiotoxicity and then to assess cardiac β-AR system in this model. Thus, we observed that β1-AR expression was decreased but its function was preserved, due to an increased adenylyl cyclase activity β2-AR expression was increased and was correlated with an increased function. Finally, neither β3-AR expression nor function were altered in our model. Thus, Dox-HF is characterized by an important cardiac β-AR system remodeling, as described in other forms of HF. At end stage of human HF, a β1-AR down-expression and a β3-AR over-expression was described. However, the precise role of each cardiac βAR in HF development is weakly known. In a healthy rat model, we plan to modulate cardiac β-AR expressions (over-expression by adenoviral vector or down-expression by siRNA) and to assess the consequences on hemodynamic parameters and cardiac β-AR remodeling. In this context, the second aim of this PhD work was to develop an intracardiac injection method in rat, using an adenoviral vector.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (246 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 173-200 [400 réf.]

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