Cellules dendritiques et drogues immunomodulatrices

par Jihane Frikeche

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie, Médecine et Santé. Immunologie

Sous la direction de Mohamad Mohty.


  • Résumé

    Il y a de plus en plus de preuves du rôle des mécanismes épigénétiques dans le développement des cancers et des maladies auto-immunes. Dans la plupart des cas, le mode d'action précis n'est pas connu, cependant l'hypométhylation de l'ADN et l'acétylation des histones sont couramment observées et ont montrées des effets sur le système immunitaire. Or les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles qui jouent un rôle majeur au niveau du système immunitaire. Il nous a donc paru important de tester l'impact de deux drogues immunomodulatrices utilisées en clinique humaine, un agent hypométhylant, la 5-azacytidine (5-AZA), et un inhibiteur d'histone désacétylase, l'acide valproïque (VPA). Ces effets ont été mesurés sur le phénotype et la fonction de DC dérivées de monocytes humains. Outre son impact sur la maturation des DC et la diminution de sécrétion des cytokines IL-10 et IL-27 des DC traitées par 5-AZA, il existe une augmentation de la réponse Th17 chez des patients traités par cette drogue. Le VPA, quant à lui, modifie significativement le phénotype et la fonction des DC matures en entraînant une diminution de l'expression des molécules de costimulation de la sécrétion d'IL-12p70, d'IL-10, d'IL-23. La sécrétion d'IFN-γ par les lymphocytes CD4+ (profil Th1) est également diminuée. Tout ceci suggère une diminution de la capacité allo-stimulatrice des DC traitées au VPA. L'ensemble des effets de ses drogues in vitro suggèrent un rôle important de celles-ci dans la manipulation des DC dans un contexte d'immunothérapie anticancéreuse ou de maladies auto-immunes.

  • Titre traduit

    Dendritic cells and immunomodulatory drugs


  • Résumé

    There is growing evidence for the role of epigenetic mechanisms in the development of cancer and autoimmune diseases. In most cases, the precise mechanism is not known, however, DNA hypomethylation and histone acetylation are commonly observed and have shown effects on the immune system. Dendritic cells (DC) are the professional antigen presenting cells that play a major role in the immune system. Thus, we thought it was important to assess the impact of two immunomodulatory drugs used in the routine clinic, namely the hypomethylating agent, 5-azacytidine (5-AZA) and the histone deacetylase inhibitor, valproic acid (VPA). The effects of these drugs were measured on phenotype and function of human monocyte-derived DC. In addition to its impact on DC maturation and secretion of IL-10 and IL-27, we observed an increase of Th17 response in patients treated with 5-AZA. On the other hand, VPA, significantly altered the phenotype and function of mature DC resulting in a decreased expression of costimulatory molecules, and decreased secretion of IL-12p70, IL-10, and IL-23. Consequently, the secretion of IFNγ by CD4+ T cells (Th1 profile) was also reduced suggesting a decreased of allo-stimulatory capacity of DC treated with VPA. Taken together, the latter findings suggest an important role of these epigenetic drugs for the manipulation of DC in the context of cancer immunotherapy or treatment of auto-immune diseases.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (165 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 129-165 [476 réf.]

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11 NANT 19-VS
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.