Rôle du métabolisme de la cystéine dans la tolérance en transplantation et dans les réponses immunes de type Th1

par Romain Vuillefroy de Silly

Thèse de doctorat en Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Immunologie

Sous la direction de Bernard Vanhove.


  • Résumé

    L'induction de réponses immunogènes ou tolérogènes par les lymphocytes T dépend, en grande partie, du statut d'activation des cellules présentatrices d'antigènes (CPAs). Cependant, les facteurs contrôlant l'activation des CPAs ne sont pas tous connus, ni compris. Dans cette thèse, nous démontrons qu'un état de tolérance immunologique, après allotransplantation d'organes chez le rat, est associé à une diminution de l'expression de plusieurs enzymes impliquées dans le métabolisme de la cystéine dans le transplant, et plus particulièrement de la cystathionine-γ-lyase (CSE). L'utilisation d'un inhibiteur pharmacologique de la CSE, la propargylglycine (PPG), a retardé le rejet de transplants de cœur allogéniques, et a inhibé l'apparition d'hypersensibilité de type IV, mais pas la réponse anticorps. L'effet biologique majeur de l'inhibition de la CSE était une répression de l'expression des transcrits d'IL-12p40, ce qui pouvait être reproduit in vitro sur des monocytes et des cellules dendritiques (DC). La répression de l'IL-12 induite par inhibition de la CSE n'était pas due à une modulation de l'activité de NF-κB, ou de la production de sulfure d'hydrogène, mais pourrait être médiée par une modulation du contenu intracellulaire de cystéine. Les niveaux de cystéine intracellulaires étaient contrôlés majoritairement par l'activité de la CSE, ainsi que par l'import extracellulaire de cystine via le transporteur Xc-. Nos résultats indiquent que la CSE joue un rôle important dans la régulation de l'IL-12 chez les monocytes et DC, et qu'elle est sous-exprimée dans la tolérance en transplantation, probablement en participant à la maintenance d'un état de tolérance.

  • Titre traduit

    Role of cysteine metabolism in transplantation tolerance and Th1 immune responses


  • Résumé

    Antigen-activated T lymphocytes undergo an immune or tolerogeneic response in part according to the activation status of their antigen-presenting cells (APCs). However, factors controlling the activation of APCs are not fully understood. In this study, we demonstrate that immune tolerance after organ allotransplantation in the rat is associated with a repressed intragraft expression of several enzymes of th transsulfuration pathway including cystathionine -γ-lyase (CSE). The pharmacological blockade of CSE with propargylglycine (PPG) delayed heart allograft rejection and abrogated type IV hypersensitivity but did not modify antibody responses. The dominant biological effect of CSE blockade was a specific repression of IL-12 p40 transcript expression, which could be reproduced in vitro in monocytes and dendritic cells (DCs). Repression of IL-12 cytokine by CSE inhibition was not mediated by changes to nuclear factor-kappa B, or hydrogen sulphide, but could be assigned to a modulation of intracellular cysteine content. Intracellular cysteine levels were predominantly controlled by CSE activity, together with extracellular import via the Xc- transporter. Our results indicate that CSE plays a critical role in regulating IL-12 in monocytes and DCs and is down-modulated in transplant tolerance, presumably participating in the maintenance of the tolerant state.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (146 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 132-144 [500 réf.]

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11 NANT 13-VS
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.