Inhibition du protéasome ou du récepteur de l'interleukine-7 dans la transplantation d'organe

par Le Hoa Mai

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie, Médecine, Santé. Immunologie

Sous la direction de Jean-Paul Soulillou et de Sophie Brouard.


  • Résumé

    Le rejet de la greffe d'organe est classé en deux catégories principales : le rejet dépendant des cellules T et le rejet dépendant des anticorps, bien que ces deux mécanismes soient souvent associés chez un même patient. Les immunosuppresseurs actuels ont des effets secondaires importants, notamment la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine (CNIs). Les nouveaux médicaments qui cherchent à remplacer les CNIs sont souvent moins efficaces en prévention du rejet aigu. L'objectif de nos recherches est de trouver de nouveaux médicaments efficaces qui ciblent chacun de ces deux mécanismes du rejet. Dans la première partie de notre travail, nous avons démontré que le Bortezomib, un inhibiteur du protéasome, prolonge la survie du greffon cardiaque et diminue la formation des allo-anticorps dans des modèles de rejet aigu et chronique chez le rat. Nous avons ensuite présenté nos expériences sur l'utilisation du Bortezomib comme traitement du rejet dépendant des anticorps chez quelques patients transplantés rénaux. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons démontré que chez la souris, un anticorps dirigé contre le récepteur de l'interleukine-7 (IL-7) diminue le nombre de presque toutes les sous-populations de lymphocytes T, y compris les T mémoires et augmente le pourcentage des T régulateurs. L'anticorps anti-récepteur de l'IL-7 prolonge la survie des greffes d'îlots pancréatiques chez la souris, et en combinaison avec une déplétion des cellules T par des anticorps déplétants, il prolonge également la survie des greffes de peau chez la souris, ce dernier étant un modèle très rigoureux. Le blocage du récepteur de l'IL-7 après une déplétion des cellules T est un traitement immunosuppresseur puissant, qui peut être envisagé chez les malades allo-immunisés ou combiné avec des immunosuppresseurs non-CNI pour renforcer leur efficacité anti-rejet.

  • Titre traduit

    Proteasome inhibition or interleukin-7 receptor blockade in organ transplantation


  • Résumé

    Allograft rejection is currently classified into two main categories: T-cell mediated or antibody-mediated rejection (AMR), although these two mechanisms usually coexist in the same patient. Most of the therapies used in organ transplantation target T cells, only few of them can directly decrease alloantibody formation. Moreover, current immunosuppressive drugs have important side effects, the most well-known of which is the nephrotoxicity caused by calcineurin inhibitors (CNIs). However, non-CNI protocols are usually less effective in the prevention of acute rejection. The aim of our study is to find new drugs that target each of these two main mechanisms of graft rejection. In the first part of our study, we have demonstrated that bortezomib, a proteasome inhibitor prolonged cardiac allograft survival and abrogated alloantibody formation in rat models of acute and chronic rejection. We then presented our experience with the use of bortezomib in the treatment of AMR in some kidney transplant patients. In the second part of our study, we have showed that in mice, anti-IL-7R monoclonal antibody (mAb) decreased the number of almost all T cell subsets, including memory T cells, and increased the percentage of regulatory T cells. Anti-IL-7R mAb prolonged mouse islet allograft survival, and when combined with a T cell depletion therapy, also prolonged graft survival in a stringent model of mouse skin allograft. IL-7R blockade following a T cell depletion therapy is a very powerful immunosuppressive protocol which can be used in hypersensitized patients or in combination with non-CNI-based therapies in order to reinforce their anti-rejection efficacy.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 84-96, 133-137 [215 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11 NANT 11-VS
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