Régénération hépatique en conditions normales et pathologiques : analyse des lignages cellulaires et étude des effets sur la transduction lentivirale

par Virginie Pichard

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie, Médecine, Santé. Biologie cellulaire

Sous la direction de Nicolas Ferry et de Guillaume Podevin.


  • Résumé

    Le foie a une extraordinaire capacité de régénération. Après hépatectomie partielle, chaque hépatocyte peut se diviser permettant ainsi la restauration de la masse hépatique. Chez le rongeur certaines drogues inhibent la prolifération hépatocytaire après hépatectomie. L'intoxication au 2-acétylaminofluorène (2-AAF) conduit à la prolifération hépatique de cellules progénitrices, les cellules ovales. L'administration de rétrorsine, conduit à la prolifération de SHPCs (Small Hepatocyte-Like Progenitor Cells). Le but de notre étude était de mieux comprendre l'origine ou le devenir de ces cellules en réalisant une étude de lignage cellulaire par marquage génétique. Nous avons montré qu'après intoxication à l'AAF, les cellules ovales restaurent la masse du foie en se différenciant en hépatocytes et en cellules des canaux biliaires, et qu'après intoxication à la rétrorsine, les cellules à l'origine de la régénération ne sont pas des cellules souches mais des hépatocytes résistants à la rétrorsine. Pour traiter les maladies monogéniques métaboliques héréditaires, une des stratégies est d'utiliser le lentivirus recombinant mais il transduit mal les hépatocytes quiescents. Notre but était de mieux comprendre la relation entre l'efficacité de transduction lentivirale et le cycle cellulaire hépatique. En initiant le cycle cellulaire des hépatocytes avec de l'acide cholique, ou en le bloquant avant la mitose avec de la rétrorsine, nous avons observé une bonne transduction lentivirale. Ainsi, nous avons montré que les lentivirus recombinants infectent de façon efficace les hépatocytes en interphase et que la mitose n'est pas nécessaire pour la transduction lentivirale hépatocytaire.

  • Titre traduit

    Liver regeneration in normal and pathological conditions : Analysis of cell lineages and study of the effects on lentiviral transduction


  • Résumé

    Liver has an extraordinary regeneration capacity. After partial hepatectomy, each hepatocyte can divide allowing the restoration of the hepatic mass. In rodent some drugs inhibit hepatocyte proliferation after hepatectomy. Intoxication with 2-acetylaminofluorene (2-AAF) leads to the proliferation of hepatic progenitor cells, oval cells. Administration of retrorsine leads to the proliferation of SHPCs (Small Hepatocyte-Like Progenitor Cells). The aim of our study was to better understand the origin and fate of these cells by performing a study of cell lineage by genetic labelling. We showed that after intoxication with AAF, oval cells restore liver mass by differentiating into hepatocytes and biliary duct cells, and after retrorsine intoxication, the cells responsible for regeneration are not stem cells but retrorsine-resistant hepatocytes. To treat monogenic inherited metabolic diseases, one possible strategy is to use recombinant lentivirus, but this vector poorly transduces quiescent hepatocytes. Our goal was to better understand the relationship between the lentiviral transduction efficiency and cell cycle in the liver. By initiating the cell cycle of hepatocytes with cholic acid, or by blocking it before mitosis with retrorsine, we observed a good lentiviral transduction. Thus, we showed that recombinant lentiviruses efficiently infect hepatocytes in interphase and that mitosis is not necessary for lentiviral transduction of hepatocytes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (163-[57] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 133-163 [356 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 11 NANT 10-VS
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