Activation endothéliale et sepsis : régulation du récepteur endothélial de la protéine C et mécanismes d'action de la protéine C activée

par Christophe Guitton

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie. Santé. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Béatrice Charreau.


  • Résumé

    L'interaction entre les voies de la coagulation et de l'inflammation est essentielle dans les états infectieux graves. Le système de la protéine C (PC) joue un rôle majeur. Le Récepteur Endothélial de la Protéine C (EPCR), à la surface de la cellule endothéliale (CE) agit comme cofacteur d'activation de la PC par le complexe thrombine-thrombomoduline. La PC activée (PCa) a une activité anticoagulante, anti-apoptotique et anti-inflammatoire. L'EPCR est exprimée sous forme d'une protéine transmembranaire à la surface des CE (mEPCR) mais aussi sous forme soluble (sEPCR). Ce travail analyse les mécanismes de la régulation concomitante des formes membranaires et solubles de l'EPCR au cours de l'inflammation endothéliale. Nous montrons que l'expression de mEPCR est clairement diminuée sans modifier le relargage de sEPCR au cours de l'activation des CE. Il n'existe pas de corrélation entre l'expression cellulaire et les taux circulants d'EPCR. Le sexe masculin est démontré comme un autre facteur (en plus de l'haplotype A3) associé à des taux circulants élevés d'EPCR et peut-être influençant la régulation d'EPCR au cours de l'inflammation. De plus, ce travail analyse la régulation de sEPCR dans le sang au cours du sepsis sévère sur une cohorte de 40 patients. La cinétique de l'EPCR ne subit que de faibles variations mais est clairement influencée par la survie à 28 jours. Une augmentation au 2éme jour des taux circulants de sEPCR est associée à un mauvais pronostic. Enfin, ce travail démontre l'effet protecteur des réactions croisées entre les voies de signalisation induites par la PCa et le TNF dans les CE, via l'implication d'EPCR, de NF-kB et des MAP kinases (ERK1/2).

  • Titre traduit

    Endothelial activation and sepsis : Regulation of Endothelial Protein C Receptor and mechanisms of action of activated Protein C


  • Résumé

    The interaction between coagulation pathways and inflammation is essential during severe sepsis. The Protein C (PC) system plays a major role. The Endothelial Protein C Receptor (EPCR), on endothelial cell (CE) surface acts as cofactor of activation of PC by thrombin-thrombomodulin complex. Activated PC (PCa) has anticoagulant, antiapoptotic and anti-inflammatory activities. EPCR is expressed as transmembranous protein (mEPCR) on EC surfaces but also as soluble form (sEPCR). This work analyses the mechanisms of concomitant regulation of both membranous and soluble forms of EPCR during endothelial activation. We show that mEPCR expression is clearly down-regulated without modifying sEPCR cleavage during CE activation. There is no correlation between cellular expression and circulating levels of EPCR. Male gender is demonstrated to be an other parameter (with haplotype A3) associated with elevated circulating EPCR levels and perhaps contributing to EPCR regulation during inflammation. In addition, this works analyses the regulation of sEPCR in blood during severe sepsis in a cohort of 40 patients. EPCR kinetic profile is almost stable but is clearly influenced by Day 28 outcome. An increase of sEPCR circulating levels at Day2 is associated with poor outcome. Last, we demonstrate the protective cross talk between activated protein C and TNF signalling in vascular CE and the implication of EPCR, NF-kB and MAP kinases (ERK1/2).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 148-161 [152 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11 NANT 05-VS
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