Étude des mécanismes moléculaires dans la balance survie/apoptose des cellules de Myélome Multiple : rôle de Bik et effet de l'ABT-737

par Linda Bodet

Thèse de doctorat en Médecine. Aspects moléculaires et cellulaire de la biologie. Hématologie

Sous la direction de Martine Amiot et de Patricia Gomez-Bougie.


  • Résumé

    Le Myélome Multiple (MM) est une hémopathie maligne incurable. Malgré les avancées thérapeutiques, les patients rechutent avec l'apparition de résistances aux traitements. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes d'échappement à l'apoptose est nécessaire pour la mise en place de nouveaux traitements. Les protéines membres de la famille de Bcl-2 sont des régulateurs clés de l'apoptose. Les complexes formés entre les membres anti-apoptotiques (Bcl-2, Mcl-1) et pro-apoptotiques à multidomaine ou à domaine « BH3 seul » (Bik, Bim) régissent le devenir de la cellule. L'étude de Bik, dans les lignées de MM (LMM), montre que son expression, qui corrèle avec celle de Bcl-2, est finement régulée tant au niveau protéique que transcriptionnel. De plus, sa surexpression sensibilise ces cellules au stress oxydatif et son expression ectopique induit la mort via la rupture des complexes Bcl-2/Bim et Bcl-xL/Bim, soulignant son rôle important dans l'apoptose des LMM. La présence de nombreux complexes Bcl-2/Bik dans les LMM soulève l'intérêt des molécules inhibitrices de Bcl-2, tel que l'ABT-737. Nous avons montré qu'un groupe de LMM et de cellules primaires est extrêmement sensible à cet agent. Cette sensibilité corrèle avec un ratio Bcl-2/Mcl-1 élevé, constituant un facteur prédictif de la réponse à l'ABT-737. Nous avons également mis en évidence que l'ABT-737 induit la mort très rapidement par la rupture des complexes Bcl-2/Bax et Bcl-2/Bik. Enfin, l'analyse d'une base de donnée de patients atteints de MM montre que les groupes des hyperdiploïdes et des CCND1 présentent les ratios Bcl-2/Mcl-1 les plus élevés, suggérant que l'ABT-737 puisse être proposé aux patients appartenant à ces deux groupes.

  • Titre traduit

    Study of molecular mechanisms in the balance of survival/apoptosis of multiple myeloma cells: role of Bik and effect of ABT-737


  • Résumé

    Multiple Myeloma (MM) is an incurable plasma cell malignancy. Despite therapeutic advances, patients relapse with emergence of drug resistance. Thus, a better understanding of apoptosis escape-related mechanisms is needed for the establishment of new targeted therapies. Bcl-2 family members are key regulators of apoptosis. Complexes formed between anti-apoptotic (Bcl-2 and Mcl-1) and multidomain or « BH3 only » (Bik, Bim) pro-apoptotic members govern cell faith. The study of Bik, in MM cell lines (MCL), showed that its expression, which correlates with Bcl-2, is regulated at transcriptional and protein levels. Moreover, its overexpression sensitized cells to oxidative stress and its ectopic expression induced cell death via Bcl-2/Bim and Bcl-xL/Bim complexes disruption, highlighting its important role in MCL apoptosis. The presence of abundant Bcl-2/Bik complexes in MCL supports the use of Bcl-2 inhibitors, like ABT-737, as targeted therapies. We have shown that a group of MCL and primary cells were extremely sensitive at this agent. Their sensitivity correlated with a high Bcl-2/Mcl-1 ratio, which could be a predictor of ABT-737 response. We have also shown that ABT-737 induced cell death rapidly by the disruption of Bcl-2/Bax and Bcl-2/Bik complexes. Finally, the study of MM patients database showed that hyperdiploid and CCND1 groups exhibit the highest Bcl-2/Mcl-1 ratio, suggesting that ABT-737 could be used in patients belonging to these two groups.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (211 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 185-211 [300 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 11 NANT 04-VS
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