Programmation foetale et plasticité cérébrale : conséquences d'une carence précoce en donneurs de méthyles chez le rat-impact à long terme d'un conditionnement hypoxique néonatal

par Nicolas Martin

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Jean-Luc Daval et de Grégory Pourié.

Soutenue le 14-11-2011

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE - Ecole Doctorale Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Nutrition-génétique et exposition aux risques environnementaux - UMR 724 (laboratoire) .

Le président du jury était Patrick Brachet.

Le jury était composé de Jean-Louis Guéant, Jean-Christophe Cassel.

Les rapporteurs étaient Myriam Bernaudin, Régis Guieu.


  • Résumé

    Une altération du métabolisme de l'homocystéine constitue un facteur de risque pour la survenue des maladies neurodégénératives. Par ailleurs, alors que les effets délétères d'une hypoxie néonatale sévère sont bien connus, il a été récemment montré qu'un épisode hypoxique modéré exerçait une neuroprotection via une stimulation de la neurogenèse. Notre objectif fut l'étude des conséquences cérébrales d'une carence précoce en donneurs de méthyles (folates, vitamine B12) combinée ou non à une stimulation hypoxie modérée. Un modèle in vivo de rats nés de mères carencées en donneurs de méthyles fut utilisé. Il a été étudié les mécanismes impliqués dans un modèle de progéniteurs neuronaux carencés. Les résultats ont montré des atteintes de l'intégrité tissulaire et fonctionnelle de l'hippocampe et du cervelet associée à des déficits comportementaux, à différents stades de la vie chez les animaux carencés malgré le retour à une alimentation standard au sevrage. Ces perturbations sont liées aux processus épigénétiques et à l'homocystéinylation de protéines neuronales. De plus, un dimorphisme sexuel est apparu en lien avec le récepteur nucléaire ER alpha. La neurogenèse issue de l'hypoxie a engendré des conséquences bénéfiques à long terme sur le vieillissement cérébral des rats mâles, avec un maintien de l'intégrité hippocampique. Enfin, la combinaison de la carence et de l'hypoxie, a montré que le conditionnement hypoxique améliorait le devenir tissulaire et fonctionnel du cerveau des animaux carencés. Les mécanismes clés surviendraient au cours de périodes critiques de maturation des différentes structures cérébrales, soulignant l'importance des processus de la programmation foetale

  • Titre traduit

    Fetal programming and brain plasticity : consequences of donor deficient diet in the rat-Long term impact of conditioning-like neonatal hypoxia


  • Résumé

    The alteration of homocysteine metabolism has been shown to constitute a risk factor for neurodegenerative diseases. Furthermore, whereas deleterious effects of severe neonatal hypoxia have been well documented, it was shown that a moderate episode of hypoxia can exert a neuroprotection with neurogenesis stimulation. Our main goal was to study the consequences on the brain of an early deficiency of methyl donors (folate, vitamin B12) with or without a hypoxia-related stimulation of neurogenesis. The effects of deficiency were investigated in rats born from dams fed a deficient diet until weaning. In vitro neuroprogenitors were additionally used for the study of cell mechanisms involved. Data showed alterations of tissue integrity in the hippocampus and the cerebellum, with associated behavioural deficits at various ages, despite a return to normal diet at weaning. Brain alterations were shown to be mainly related to epigenetic mechanisms and to homocysteinylation of specific neuronal proteins. Moreover, a sexual dimorphism was depicted, with the participation of ER alpha receptor. Neurogenesis induced in germinative zones by a brief neonatal hypoxia led to long term beneficial effects on brain aging in male rats, with preserved hippocampus integrity, in terms of cell density, synaptic plasticity, and related cognitive functions. Finally, the combination of deficiency and hypoxia revealed that brain conditioning by brief neonatal hypoxia was able to improve tissular and functional brain outcome in deficient rats. The key mechanisms involved would occur at critical periods during the maturation of the various brain structures, thus highlighting the role of fetal programming.


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