Fonctionnalité de la signalisation en aval des récepteurs HER : implication dans la réponse cellulaire et tumorale aux thérapies ciblées

par Anne-Sophie Chrétien

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Jean-Louis Merlin.

Soutenue le 20-06-2011

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE - Ecole Doctorale Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec SIGRETO - Signalisation, Génomique et Recherche Translationnelle en Oncologie - EA 4421 (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Becuwe.

Le jury était composé de Frédéric Bibeau, Amélie Lansiaux, Pierre Laurent-Puig.


  • Résumé

    Les thérapies ciblées dirigées contre les récepteurs de la famille des HER représentent un progrès majeur en cancérologie. Leur efficacité repose sur leur capacité à inhiber la signalisation oncogénique notamment recrutant les voies RAS/RAF/MAPK et PI3K/AKT. Indépendamment de l'expression de la cible moléculaire, l'activité des thérapies ciblées est tributaire de la présence dans le tissu tumoral d'anomalies génétiques capables de perturber la signalisation cellulaire tumorale en aval des récepteurs. Notre travail a consisté à évaluer l'intérêt de l'évaluation de la fonctionnalité des voies de signalisation par analyse multiplexe des niveaux d'expression des formes phosphorylées des principales kinases intracellulaires en aval des récepteurs HER. La preuve de concept a été tout d'abord apportée sur des modèles cellulaires génétiquement modifiés, en montrant l'impact d'anomalies génétiques tumorales sur la fonctionnalité des voies de signalisation RAS/RAF/MAPK et PI3K/AKT et sur la réponse au cétuximab. Dans la seconde partie de ce travail, après validation des techniques utilisées en situation clinique, nous avons montré la pertinence d'une approche de biologie intégrative combinant analyse de génétique moléculaire et analyses fonctionnelles avec analyse en composante principale. Nos résultats, obtenus au cours d'une étude clinique rétrospective dans les cancers colorectaux métastatiques, suggèrent que l'utilisation des données issues de l'évaluation de la fonctionnalité des voies de signalisation en aval des récepteurs HER, pourraient à terme trouver des applications en qualité de marqueurs prédictifs de réponse clinique aux thérapies ciblées anti-HER

  • Titre traduit

    Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER) downstream signalling functionality : implications in cell and tumour response to targeted therapies


  • Résumé

    Targeted therapies, monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors, directed against the Human Epidermal Growth Factor Receptors (HER) family, represent a major advance in oncology. Their efficacy depends on their ability to inhibit oncogenic signalling, including the RAS/RAF/MAPK and PI3K/AKT signalling pathways. Regardless of the expression of the molecular target, the efficacy of targeted therapies is independent on the genetic abnormalities of the tissue which are able to disrupt tumour cell signalling, and the research of these abnormalities is now included in the prescription criteria. The aim of this work was to evaluate the usefulness of assessing HER downstream signalling functionality using multiplex analysis of the phosphorylated forms of key intracellular kinase signalling. Proof of concept was first introduced with genetically modified cell lines models, showing the consequences of tumour genetic abnormalities on RAS/RAF/MAPK and PI3K/AKT signalling pathways and on response to cetuximab. In the second part of this work, after validation of the techniques used in clinical situation, we demonstrated the relevance of system biology approach, combining molecular biology and functional analysis with principal component analysis. Our results obtained in a retrospective clinical study in metastatic colorectal cancer, suggests that the use of data from the evaluation of HER downstream signalling pathways functionality could eventually find applications as predictive markers of clinical response to anti-HER targeted therapies


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