Auto-assemblage dynamique et programmable d'acides borononucléiques - Développement de nouvelles méthodologies de synthèse utilisant le réactif de Bestmann-Ohira

par Anthony Martin

Thèse de doctorat en Ingénérie Moléculaire

Sous la direction de Jean-Jacques Vasseur.

Soutenue le 13-12-2011

à Montpellier 2 , dans le cadre de Sciences Chimiques (Montpellier ; École Doctorale ; ...-2014) , en partenariat avec UMR 5247 - IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron (laboratoire) .

Le jury était composé de Jean-Jacques Vasseur, Pierre Strazewski, Jean-marc Campagne, Michael Smietana.

Les rapporteurs étaient Mir Wais Hosseini, Jean-Marc Escudier.


  • Résumé

    La chimie des acides boroniques englobe de multiples domaines comme les sciences analytiques, la synthèse organique et inorganique, la chimie médicinale et thérapeutique. L'aptitude des acides boroniques à se lier de façon covalente et réversible avec des fonctions cis-1,2-diol, naturellement présentent en position 2',3' des ribonucléosides, a été mise à profit pour la conception d'un nouveau lien internucléosidique boronate.La synthèse des 4 borononucléotides, analogues des 4 nucléotides 5'-monophosphates, a été effectuée. La formation de dimères entre ces boronoanalogues et les 4 ribonucléotides naturels a été étudiée par RMN 1H et spectroscopie UV, permettant de déterminer leurs constantes d'association. Le borononucléotide analogue de la TMP a ensuite été introduit à l'extrémité 5' d'oligonucléotides. La formation dirigée par une matrice de boronates internucléosidiques a alors été étudiée au niveau oligonucléotidique. Cette ligation réversible apparaît dépendante de stimuli externes tels que la température, le pH, la présence d'ions cyanure ou de fructose. La nature de la matrice, l'influence de mésappariements ainsi que le nombre de jonctions modifiées ont ensuite été évalués. Enfin, à l'instar de la PCR, la polymérisation dirigée de sondes trimériques 3'-ribo 5'-B(OH)2 a été réalisée en présence d'une amorce.Parallèlement à ces travaux, nous avons développé de nouvelles applications du réactif de Bestmann-Ohira en synthèse organique, notamment au travers de réactions monotopes.

  • Titre traduit

    Dynamic and programmable borononucleic acids self-assembly - Development of new synthetic methodologies involving the Bestmann-Ohira reagent


  • Résumé

    The chemistry of boronic acids is involved in many fields such as analytical sciences, organic and inorganic synthesis, medicinal and therapeutic chemistries. The ability of boronic acids to bind covalently and reversibly cis-1,2-diol functions, which naturally occur in 2',3' position of ribonucleosides, has been employed to design a new internucleosidic boronic ester linkages.For this purpose, the synthesis of the borononucleotide analogs of the 4 nucleotide 5'-monophosphates, has been undertaken. Dimeric association of the latters with the 4 natural ribonucleotides has been investigated by 1H NMR as well as UV spectroscopy and the binding constants have been determined. Following this study, the borononucleotide analog of TMP was introduced at the 5'-end of oligonucleotides. Thus, as we did at dimeric state, the formation of the internucleosidic boronic ester as been investigated at the oligonucleotide state in a template-directed fashion. This ligation has been demonstrated to be dependent on various external stimuli, such as, temperature, pH, presence of cyanide ions or fructose. The nature of the template, the influence of mismatches and the number of modified junctions tolerated by the system have also been investigated. Finally, a PCR-like template-directed polymerisation of 3'-ribo 5'-B(OH)2 trimeric probes has been successfully achieved in the presence of a primer.In parallel to this work, we develop new applications of the Bestmann-Ohira reagent in organic synthesis involving especially one-pot procedures.

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