Rôle de NKX2-2, NGN2 et DCX dans la prolifération, différenciation et migration des cellules tumorales de glioblastomes
Auteur / Autrice : | Pierre-Olivier Guichet |
Direction : | Jean-Philippe Hugnot |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 14/12/2011 |
Etablissement(s) : | Montpellier 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; 1992-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : U 1051 - INM - Physiopathologie et thérapie des déficits sensoriels et moteurs |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Jean-Philippe Hugnot, Hugues Duffau, Ché Serguéra, Philippe Blache |
Rapporteurs / Rapporteuses : Hervé Chneiweiss, Brahim Nait-Oumesmar |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les Glioblastomes (Gb) sont des tumeurs primaires du SNC les plus fréquentes et sont particulièrement agressives car résistantes à la radio/chimiothérapie. Elles présentent généralement une composante solide et infiltrante. Cette dernière étant difficile à éliminer par la chirurgie sera en partie responsable de la récurrence de la tumeur. Une des avancées majeures du domaine est la mise en évidence dans les Gb de sous populations présentant des caractéristiques de précurseurs neuraux. Ces cellules cancéreuses utilisent des réseaux de gènes spécifiques pour maintenir leur prolifération et leur état indifférencié. Une approche possible pour éliminer ces cellules cancéreuses serait de cibler les facteurs de transcription impliqués dans la prolifération ou encore de forcer leur différenciation. Dans ce but, j'ai étudié le rôle de NKX2.2 et NGN2 à partir de 3 cultures primaires multipotentes. Les résultats montrent que l'expression de NKX2.2 dans ces cultures est nécessaire pour la survie, la prolifération et la capacité à former des neurosphères. A l'inverse, la surexpression de NGN2 conduit à une apoptose massive, à un arrêt de la prolifération avec formation de neurones dont certains sont électrophysiologiquement actifs. Une approche différente consisterait à cibler une des protéines impliquées dans la migration pour limiter la composante infiltrante. Des études antérieures ont montrées un rôle clef de DCX dans la migration des jeunes neurones au cours du développement. La forte expression de DCX dans certains Gb m'a conduit à étudier la régulation et le rôle de ce gène. In vitro, les résultats obtenus montrent que DCX est exprimé par une sous population de cellules. La purification des cellules Dcx+ ainsi qu'une étude clonale a permis de montrer qu'elles se comportent comme des progéniteurs multipotents avec une capacité d'autorenouvellement restreinte. Par ailleurs, j'ai montré que les cellules Dcx+ peuvent réverter vers un état Dcx- et que le gène Dcx est régulé par les voies NOTCH et SHH.