Implication de la machinerie des microRNA dans la réplication rétrovirale

par Manuella Bouttier

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Charles-Henri Lecellier.

Le président du jury était Jamal Tazi.

Le jury était composé de Charles-Henri Lecellier, Didier Auboeuf, Didier Michel.

Les rapporteurs étaient Olivier Schwartz, Ali Saib.


  • Résumé

    Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires, qui détournent la quasi-totalité des voies cellulaires. La voie des miRNA et du RNAi ne font pas exception. D'abord, les miRNA peuvent reconnaître les ARN viraux, permettant le recrutement de la machinerie du RNAi, en particulier AGO2, sur les messagers viraux, ce qui peut moduler la réplication du virus. Pendant ma thèse, nous avons identifié un nouveau moyen de recruter AGO2, sur les messagers viraux, qui n'impliquent pas les miRNA, ni sa capacité à induire l'extinction des gènes. Nous avons montré qu'AGO2 interagit avec GAG et se fixe aux ARN viraux par les séquences d'encapsidation. Ensuite, les virus peuvent moduler le répertoire de miRNA cellulaires, de sorte à créer un contexte favorable à sa propre réplication. Ainsi, nous avions pour objectif, d'identifier de nouveaux partenaires cellulaires de VIH. Nous avons alors analysé des données transcriptomiques, obtenues à partir de cellules infectées par VIH-1 ou VIH-2, et reconstitué des réseaux de régulations impliquant les facteurs de transcription et les miRNA. Nous avons montré que les modulations de miRNA dépendent du mode d'entrée du virus, en particulier de l'utilisation des co-récepteurs. De plus, l'approche de Biologie Intégrative que nous avons suivie, nous a permis de caractériser une nouvelle protéine cellulaire, capable de réguler l'expression du VIH et de restreindre sa réplication.

  • Titre traduit

    Involvement of microRNA machinery in retroviral replication


  • Résumé

    Viruses are obligatory intracellular parasites that hijack many, if not all, cellular pathways. The RNA interference (RNAi) and the micro(mi)RNA pathways are no exceptions. First, cellular micro(mi)RNAs are able to recognize viral RNAs through imperfect micro-homologies. Similar to the miRNA-mediated repression of cellular translation, this recognition is thought to tether the RNAi machinery, in particular Argonaute(AGO)2, on viral messengers and eventually to modulate virus replication. During my PhD, we have unveiled another pathway by which AGO2 can interact with retroviral mRNAs without involving host miRNAs and translation repression. We have shown that AGO2 interacts with the retroviral GAG core proteins and preferentially binds unspliced retroviral RNAs through the RNA packaging sequences. The interaction between AGO2 and GAG, observed with both the Human Immunodeficiency Virus 1 (HIV-1) and the Primate Foamy Virus 1 (PFV-1), facilitates GAG multimerization and retroviral particle formation. Second, viruses modulate the miRNA repertoire presumably to create favorable conditions for viral replication. Hence, in order to identify novel cellular partners of HIV, we have analyzed transcriptomics data obtained from HIV1 and HIV-2-infected cells and reconstituted Transcription Factor- and miRNA-based regulation networks. Strikingly, we have noticed that the modulations of the transcriptome (coding and non-coding RNAs) depend on the mode of entry of the virus (i.e. co-receptor usage). Our in silico approach also helped us characterize a novel cellular protein able to regulate virus gene expression and

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.