Impact de la perte des neurones cochléaires sur la fonction auditive

par Yong Tang

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jean-Luc Puel.

Le président du jury était Alain Uziel.

Le jury était composé de Jean-Luc Puel, Alain Uziel.

Les rapporteurs étaient Philippe Lefebvre, Paul Avan.


  • Résumé

    La surdité est l'un des déficits sensoriels les plus fréquents dans nos sociétés industrialisées. Parmi les pathologies de l'audition, les surdités de perception ou neurosensorielles sont les plus répandues. Les surdités de perception sont dues à un dysfonctionnement de la cochlée impliquant l'homéostasie ionique, la perte des cellules sensorielles et des neurones ganglionnaires. Alors qu'une altération de l'homéostasie ou que la perte de cellules sensorielles entraine immanquablement la survenue d'une surdité, l'impact de la perte de neurones ganglionnaires est mal connu.L'objet de cette thèse était d'évaluer l'impact des pertes neuronales sur l'audition. Pour ce faire, nous avons développé un outil pharmacologique capable de créer une perte sélective de neurones auditifs primaires, sans endommager les structures pré-synaptiques telles que les cellules sensorielles et la strie vasculaire. Pour ce faire, nous avons appliqué des doses croissantes de ouabaïne sur la membrane de la fenêtre ronde chez la gerbille. Les tests électrophysiologiques (produits de distorsions acoustiques, potentiel endocochléaire et potentiel d'action composite du nerf auditif) ont été réalisés avant et 6 jours après l'application de ouabaïne. A la fin des explorations fonctionnelles, les cochlées étaient prélevées et préparées pour réaliser des évaluations morphologiques en microscopie confocale et en microscopie électronique à transmission.Jusqu'à 80 µM, la ouabaïne n'entrainait aucun changement significatif des produits de distorsions acoustiques ce qui reflétait le bon fonctionnement des cellules ciliées externes, ni du potentiel endocochléaire témoin du fonctionnement normal de la strie vasculaire. En revanche, les mêmes concentrations de ouabaïne provoquaient une diminution dose-dépendante de l'amplitude du potentiel d'action composite du nerf auditif, étroitement associée à une perte de neurones ganglionnaires et de synapses afférentes. Si l'amplitude du potentiel d'action composite du nerf auditif constitue un bon indicateur du nombre et de l'état fonctionnel des neurones ganglionnaires et des synapses afférentes, ce n'est donc pas le cas pour les seuils audiométriques. En effet, ce n'était qu'avec une perte de 75 % des synapses afférentes et supérieure à 55 % des neurones ganglionnaires, qu'une élévation des seuils audiométriques était observée, après une perfusion de 80 µM de ouabaïne. A 100 µM de ouabaïne, l'élévation des seuils auditifs résultait de la perte cumulée des cellules sensorielles et de l'altération de la strie vasculaire, se surajoutant aux dommages neuronaux et synaptiques.L'ensemble de nos résultats montrait que l'application de ouabaïne sur la membrane de la fenêtre ronde chez la gerbille constitue un excellent modèle pour étudier l'impact de la perte sélective des neurones ganglionnaires sur la fonction auditive. Il apparaît aussi nécessaire de développer des outils d'investigation plus précis que le simple audiogramme pour évaluer les pertes neuronales chez l'homme.

  • Titre traduit

    Impact of the spiral ganglion neuron loss on the auditory function


  • Résumé

    Deafness is one of the most frequent sensory deficits in our industrialized societies. Among the auditory pathologies, sensorineural deafness is the most wide-spread. Sensorineural deafness is due to a dysfunction of the cochlea involving the ionic homeostasis, loss of sensory cells and spiral ganglion neurons. While an alteration of the homeostasis or the loss of sensory cells induce inevitably the appearance of deafness, the impact of spiral ganglion neuron loss is unknown.The object of this thesis was to estimate the impact of spiral ganglion neuron losses on the auditory function. We developed a pharmacological tool capable of creating a selective loss of spiral ganglion neurons, without damaging the presynaptic structures such as the sensory cells and the stria vascularis. To do this, we applied increasing doses of ouabain to the round window membrane in the gerbil. Electrophysiological evaluations such as the distortion product otoacoustic emissions, the endocochlear potential and the compound action potentials of the cochlear nerve were recorded before and 6 days after application of ouabain. At the end of the functional evaluations, the cochlea were removed and prepared for morphological evaluations using confocal microscopy and transmission electron microscopy.Our results showed that up to a concentration of 80 µM, ouabain did not induce any significant change of the amplitude of the distortion product otoacoustic emissions, which indicated a normal functional state of the outer hair cells, nor of the endocochlear potential which reflected an intact stria vascularis. On the other hand, the same concentrations of ouabain led to a dose-dependent decrease of the amplitude of the compound action potentials, which was strictly associated with a loss of spiral ganglion neurons and afferent synapses, as assessed by morpho-anatomical analyses. If the amplitude of the compound action potentials constitutes a good indicator of the number and the functional state of the spiral ganglion neurons and the afferent synapses, it is not the case for the audiometric thresholds. Indeed, a loss of 75 % of afferent synapses and more than 55 % loss of the ganglion neurons was necessary before an elevation of the audiometric thresholds was observed in the cochleae perfused with 80 µM ouabain. At 100 µM ouabain, the elevation of the auditory thresholds may result from the accumulated loss of sensory cells, damage to the stria vascularis, in addition to the loss of the spiral ganglion neurons and afferent synapses. All these results indicate that the application of ouabain onto the round window membrane in the gerbil is an excellent model to study the impact of the selective loss of the spiral ganglion neurons on hearing function. More generally, this study points towards the necessity of developing more precise tools, beyond the simple audiogram, for the investigation of auditory neuron loss in humans.


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