Etude des réponses cellulaires induites par LT alpha, TRAIL et FASL dans les Synoviocytes fibroblastiques de la polyarthrite rhumatoïde

par Flavia Calmon Hamaty

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Jacques Morel et de Michael Hahne.

Le jury était composé de Pascale Louis-Plence, Bernard Combe.

Les rapporteurs étaient Martin Leverkus, Christian Vosshenrich.


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique qui touche les articulations synoviales. La PR se caractérise par une expansion pseudo-tumorale des cellules synoviales de types fibroblastiques (FLS) qui envahissent et détruisent les articulations. Le Facteur de Necrose Tumorale (TNF) alpha joue un rôle primordial dans cette pathologie et le blocage de son action constitue une thérapie efficace contre la PR. Il existe néanmoins des patients non-répondeurs aux anti-TNFs ce qui suggére la participation d'autres cytokines dans la PR. La Lymphotoxine (LT) alpha est le plus proche homologue du TNFalpha, mais son rôle dans la PR reste peu étudié et le potentiel thérapeutique de son blocage pour traiter la maladie doit encore être établi. La déplétion des FLS hyperprolifératives constitue une autre stratégie pour le traitement de la PR. L'utilisation des membres de la Famille du TNF, TRAIL et Fas ligand (FasL), a été proposée pour induire la mort cellulaire pa r apoptose des FLS dans les articulations synoviales. Toutefois, ces cytokines sont pleiotropiques et peuvent causer des effets secondaires. Nous avons caractérisé les effets de la LTalpha, de TRAIL et FasL dans les FLS pour mieux comprendre ses rôles dans la PR. Nos résultas montrent que les niveaux sériques de la LTalpha sont augmentés dans la PR comparés aux patients sains ou atteints d'arthrose. Toute comme le TNFalpha, la LTalpha induit la prolifération et l'activation des FLS. Ainsi, l'inhibition simultanée de la LTalpha et du TNFalpha pourrait fournir un avantage thérapeutique dans le cadre des traitements contre la PR. Nous avons par ailleurs démontré que TRAIL est un facteur protecteur en début de la PR mais a un rôle promoteur au cours de la maladie. Le double rôle de TRAIL est corrélé à l'expression de TRAIL récepteur 1. Enfin, nous avons montré que FasL joue un rôle non-apoptotique dans les FLS, en modulant leur prolifération. Pour cette raison, une thérapie basée sur TRAIL ou FasL demande une sensibilisation à l'apoptose des FLS.

  • Titre traduit

    Study of cell response induced by LT alpha, TRAIL and FASL in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease affecting synovial joints. A hallmark of RA is the pseudo-tumoral expansion of fibroblast-like synoviocytes (FLS), which invade and destroy the joint. Blocking of Tumor Necrosis Factor (TNF) alpha is effective to treat RA. However, some patients are nonresponsive to anti-TNF therapies, suggesting the participation of other cytokines in RA. Lymphotoxin (LT) alpha is the closest homologous to TNFalpha, but little is known about its role in RA and therapeutic potential of blocking this cytokine to treat RA. Another strategy to treat RA is the depletion of hyperproliferative FLS. The TNF family members TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and Fas ligand (FasL) have been proposed for targeting FLS in arthritic joints. However, these cytokines are pleiotropic and can thus cause unwanted effects. We aimed to characterize the effects of LTalpha, TRAIL and FasL in RA FLS and better understand their role in the pathog enesis of RA. Our results show that serum levels of LTalpha are increased in RA compared to osteoarthritis and healthy controls and LTalpha induces proliferation and activation of RA FLS to the same extent that TNFalpha. Thus, simultaneous blocking of LTalpha and TNFalpha appears to be of benefit for RA patients. Additionally, we demonstrated that TRAIL could be a protective factor in the initial phase of RA but subsequently has a disease-promoting role. The dual role of TRAIL is correlated to TRAIL receptor 1 expression of RA FLS. Moreover, we showed that FasL induces non-apoptotic effects in RA FLS, such as proliferation. Therefore, a TRAIL or FasL based therapeutic strategy in RA requires sensitization for apoptosis of FLS.

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