Rôle organisateur des cellules de la crête neurale dans la muscularisation des machoires : implications pour l'origine de la prédation chez les vertébrés et pour l'étiologie de certaines malformations de la face chez l'enfant

par Eglantine Heude

Thèse de doctorat en Biologie de développement animal

Sous la direction de Gérard Couly et de Giovanni Levi.

Le président du jury était Philippe Janvier.

Le jury était composé de Margaret Buckingham.

Les rapporteurs étaient Filippo Rijli, Delphine Duprez.


  • Résumé

    L’apparition de la tête au cours de l’évolution des chordés semble coïncider avec l’émergence d’une population cellulaire embryonnaire propre aux vertébrés, les cellules dérivées de la crête neurale céphalique (CCNC). Au cours du développement, ces cellules contribuent à la formation des structures squelettiques des mâchoires au sein du 1er arc pharyngé (AP1). Les muscles qui permettent la mastication dérivent, par contre, d’une autre population cellulaire de l’AP1, les cellules du mésoderme myogénique céphalique (CMMC). Des travaux précédant le début de ma thèse avaient montré le rôle central des CCNC dans la détermination, l’arrangement et la différenciation des CMMC en muscles crâniofaciaux. Pourtant la nature de la communication entre les CCNC et les CMMC restait à élucider. Le but de mes travaux était donc de comprendre comment les CCNC et les CMMC interagissent et parviennent à se coordonner de manière harmonieuse pour générer le système squeletto-musculaire qui assure la fonctionnalité des mâchoires. Les gènes à homéoboîte Dlx5 et Dlx6 sont exprimés par les CCNC et déterminent l’identité squelettique maxillo-mandibulaire; leur activation dépend du signal endothéline-1 (Edn1) via son récepteur EdnRA. Afin de comprendre les mécanismes par lesquels les CCNC orchestrent la myogenèse crâniofaciale des vertébrés, j’ai analysé l’effet de l’inactivation des gènes Dlx5/6 et EdnRA chez la souris sur la muscularisation des mâchoires. Mes résultats démontrent que l’expression de Dlx5/6 dans les CCNC est essentielle au maintien du programme myogénique des CMMC à l’origine de la formation des muscles masticateurs. Les gènes Dlx5/6 ont donc un rôle crucial dans la coordination du développement des structures squelettiques et musculaires des mâchoires. L’expression des gènes Dlx au sein de l’AP1 aurait pu être à l’origine de l’apparition de mâchoires fonctionnelles chez les vertébrés. La genèse d’une bouche muscularisée sous le contrôle des gènes Dlx aurait permis la transition d’un mode de nutrition passif par filtration à un mode de nutrition plus actif de prédation au cours de l’évolution des chordés. Les syndromes du premier arc sont un large spectre d’anomalies congénitales de la face issues d’un défaut de développement des CCNC de l’AP1. Chez les patients, les malformations squelettiques mandibulaires observées à la naissance sont accompagnées d’hypoplasies ou agénésies des muscles masticateurs. Pourtant, aucune explication n’a été proposée pour cette association entre anomalies osseuses et musculaires. En extrapolant les résultats obtenus chez la souris, je propose que les malformations des muscles masticateurs observés chez ces patients dérivent de défauts de communication entre les CCNC et les CMMC au cours du développement embryonnaire précoce. En conclusion, l’ensemble de mes travaux a permis de mettre en lumière le rôle organisateur des CCNC dans la muscularisation des mâchoires. J’ai pu proposer de nouvelles hypothèses sur l’implication de l’interaction CCNC-CMMC pour l’origine de la prédation chez les chordés et pour l’étiologie de certaines malformations de la face chez l’enfant.


  • Résumé

    The appearance of the head during chordate evolution seems to coincide with the emergence of an embryonic cellular population specific to vertebrates, the cephalic neural crest cells (CNCCs). During development, CNCCs give rise to the skeletal structures of the jaws within the 1st pharyngeal arch (PA1). In contrast, masticatory muscles derive from another PA1 cellular population, the cephalic myogenic mesodermal cells (CMMCs). A study appeared before the beginning of my thesis had shown that CCNCs play a central role in the determination, the patterning and the differentiation of CMMCs in craniofacial muscles. However, the nature of the communication between CCNCs and CMMCs remained still obscure. The aim of my work was to understand how CCNCs and CMMCs interact to generate the functional skeletomuscular system of the jaws. The two homeobox genes Dlx5 and Dlx6 are expressed by CCNCs and determine maxillomandibular skeletal identity; their activation depends on endothelin-1 signaling (Edn1) via its EdnRA receptor. In order to elucidate the mechanisms by which CCNCs orchestrate head myogenesis in vertebrates, I analyzed the effects of Dlx5/6 and EdnRA inactivation on jaw muscularization in the mouse. My results show that the expression of Dlx5/6 in CCNCs is crucial to maintain the CMMCs myogenic program at the origin of the masticatory muscle formation. Therefore, the expression of Dlx5 and Dlx6 seem to be essential to coordinate the development of skeletal and muscular structures of the jaws. Dlx expression within the PA1 could have been at the origin of the appearance of functional jaws during vertebrate evolution and would have allowed the transition from passive filter feeding to active predation in chordates. First arch syndromes are a broad spectrum of craniofacial congenital anomalies resulting from a defect of CCNC development in the PA1. In these patients, the mandibular skeletal malformations observed at birth are accompanied by hypoplasia or agenesis of masticatory muscles, however no explanation has been proposed for the association between bone and muscular anomalies. Extrapolating the results obtained in the mouse, I propose that the masticatory muscle malformations observed among these patients derive from communication defects between CNCCs and CMMCs during early embryonic development. In conclusion, my work permits to shed new light on the organizing role of CCNCs in the muscularization of jaws. These findings led me to propose new hypotheses on the importance of CNCCs-CMMCs interaction for the origin of predation in chordates and for the etiology of certain craniofacial congenital malformations.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (209-[8] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 181-208. Notes bibliogr

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  • Cote : TH 2011 -- 03
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