Tumeurs intra-thoraciques : mutations oncogéniques et problématiques cliniques : prédisposition génétique au cancer broncho-pulmonaire chez le patient non-fumeur : hétérogénéité inter- et intra- tumorale des cancers broncho-pulmonaires : étude génomique intégrative des tumeurs épithéliales du thymus

par Nicolas Girard

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jean-François Mornex.

Le président du jury était Elisabeth Brambilla.

Le jury était composé de Jean-François Cordier, Pierre Hainaut.

Les rapporteurs étaient Jacques Cadranel, Philippe Lassalle.


  • Résumé

    Les protéines kinases de la voie de signalisation de l’Epidermal Growth Factor Receptor sont l’objet d’une dérégulation au cours des cancers broncho-pulmonaires. Les gènes encodant ces protéines sont porteurs de mutations oncogéniques mutuellement exclusives induisant la transformation tumorale des cellules de l’épithélium respiratoire. Ces mutations définissent autant de sous-groupes moléculaires spécifiques caractérisés sur le plan clinique, histologique, et biologique. Notre travail a consisté en l’étude de ces mutations dans trois situations cliniques spécifiques, les cancers broncho-pulmonaires du non-fumeur, les cancers bronchopulmonaires multiples, et les tumeurs thymiques. L’évaluation des polymorphismes génétiques chez les patients non-fumeurs atteints de cancer broncho-pulmonaire suggère le rôle de gènes spécifiques, différents de ceux impliqués chez le patient fumeur. L’étude génomique des cancers broncho-pulmonaires multiples montre la possibilité d’utiliser les mutations oncogéniques pour évaluer le degré de clonalité des lésions tumorales multiples, avec une corrélation significative avec leur analyse histo-pathologique détaillée. L’analyse génomique intégrative des tumeurs thymiques indique l’existence de sous-groupes moléculaires spécifiques, corrélés à la classification histologique, et caractérisés par des mutations oncogéniques prédictives de l’efficacité de certains traitements ciblés. Nos données illustrent les principes de la médecine personnalisée en oncologie thoracique, consistant en l’analyse des caractéristiques moléculaires de chaque tumeur individuelle, pour permettre une meilleure personnalisation de la prise en charge des patients

  • Titre traduit

    Clinical relevance of oncogenic mutations in thoracic oncology : genetic susceptibility to lung cancer in never-smokers : intra- and inter-tumoral heterogeneity of lung cancer : integrative genomic study of thymic epithelial tumors


  • Résumé

    Oncogenic mutations may be identified in several genes of the Epidermal Growth Factor Receptor signaling pathway in non-small cell lung cancer. These mutations are transforming for epithelial cells of the respiratory tract through deregulation of the encoded proteins. These mutations are mutually exclusive and thus define molecular subsets of lung cancer with specific clinical, histological, and biological relevance. Here we integrated the use of mutation genotyping for the analysis of 3 specific clinical issues, including lung cancer occurring in never-smokers, multiple lung cancers, and thymic malignancies. Our results indicate that genetic polymophisms in never-smokers with lung cancer differ from those observed in smokers. Genomic profiling of multiple lung cancers suggests the feasibility of mutational profiling as a surrogate marker to evaluate the clonal relationships among multiple lung tumors, with a strong correlation with comprehensive histologic subtyping. Integrated genomic analysis of thymic malignancies identified specific molecular subsets, associated with histologic subtypes and oncogenic mutations predicting response to specific inhibitors. Taken together, our results illustrate the concept of personalized medicine in thoracic oncology, consisting of the individual analysis of molecular features of tumors to better tailor the therapeutic management of patients

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