La dualité fonctionnelle de la protéine MyD88, dans la signalisation Ras/MAPKs et l'inflammation, conduit à la transformation cellulaire

par Katy Le Corf

Thèse de doctorat en Immunologie. Cancérologie

Sous la direction de Toufic Renno.

Soutenue le 11-07-2011

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Alain Puisieux.

Les rapporteurs étaient Gilles Pagès, Sanjiv Luther.


  • Résumé

    MyD88 est une protéine adaptatrice du système immunitaire inné, impliquée dans la défense de l’organisme contre les agents microbiens. Elle est recrutée aux « Toll-like receptors » (TLRs) suite à la reconnaissance par ces derniers de motifs microbiens conservés, les PAMPs (Pathogens-associated molecular patterns). La voie de signalisation ainsi déclenchée va aboutir à la production de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et d’espèces actives de l’oxygène. De cette façon, les TLRs, via MyD88, constituent la première ligne de défense contre les pathogènes.De nombreuses études ont permis de démontrer que MyD88 est nécessaire pour la réponse inflammatoire, qui promeut la carcinogenèse. Dans le cadre d’une étude sur les TLRs et le cancer, l’équipe a démontré, grâce à une étude in vivo, que MyD88 participe au processus de tumorigenèse médiée par l’oncogène ras et est nécessaire à l’activation de la voie canonique des MAPKs, ainsi qu’à la transformation cellulaire in vitro. Nous avons ensuite déterminé le mécanisme par lequel MyD88 intervient dans la voie de signalisation Ras/MAPKs, en permettant le maintien de l’activation de cette voie. En effet, MyD88 interagit avec une MAPK clé de cette voie : la kinase ERK, et protège cette dernière de sa déphosphorylation par sa phosphatase spécifique MKP-3, MyD88 et MKP-3 se liant à ERK par le même domaine. Nous avons démontré la pertinence de ce mécanisme, grâce à la mise en évidence d’une surexpression de la protéine MyD88 et de son interaction avec la forme phosphorylée d’ERK dans des coupes de tissus tumoraux humains (estomac, poumon, colon).L’ensemble des résultats obtenus au cours de ma thèse ont permis de montrer qu’en plus de son rôle bien défini en tant qu’adaptateur des récepteurs de l’immunité innée dans les processus inflammatoires, MyD88 joue un rôle direct, qui semble être crucial dans la signalisation Ras, le contrôle du cycle cellulaire et la transformation cellulaire

  • Titre traduit

    Dual function of MyD88 in Ras signaling and inflammation, leading to cell transformation


  • Résumé

    MyD88 is an adaptator protein of the innate immune system, implicated in the défense against microbes. MyD88 is recruited by the Toll-Like Receptors (TLRs) upon there interaction with conserved microbial patterns (PAMPs). Therefore, TLR signaling pathway induces the production of pro-inflammatory cytokines, chemokines and reactive oxygen species. TLRs, via MyD88, form the first line of defense against pathogens. Accumulating evidence points to inflammation as a promoter of carcinogenesis. MyD88 is an adaptor molecule in TLR and IL-1R signaling that was recently implicated in tumorigenesis through proinflammatory mechanisms. Here we have shown that MyD88 is also required in a cell-autonomous fashion for Ras-mediated carcinogenesis in mice in vivo and for MAPK activation and transformation in vitro. Mechanistically, MyD88 bound to the key MAPK, ERK, and prevented its inactivation by its phosphatase, MKP3, thereby amplifying the activation of the canonical Ras pathway. The relevance of this mechanism to human neoplasia was suggested by the finding that MyD88 was overexpressed and interacted with activated ERK in primary human cancer tissues. Collectively, these results show that in addition to its role in inflammation, MyD88 plays what we believe to be a crucial direct role in Ras signaling, cell-cycle control, and cell transformation

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