Étude de facteurs apoptotiques et neurotrophiques dans le cancer colorectal

par Hussein Akil

Thèse de doctorat en Biologie. Médecine. Santé

Sous la direction de Muriel Mathonnet et de Philippe Cardot.

Soutenue en 2011

à Limoges .

  • Titre traduit

    Study of apoptotic and neurotrophic factors in colorectal cancer


  • Résumé

    Le but de cette étude était de rechercher des marqueurs cellulaires et tissulaires prédictifs de gravité dans le cancer colorectal (CCR). A l'aide d'une cohorte de 82 patients, nous avons étudié l'expression de diverses protéines impliquées dans la signalisation apoptique. Seules les expressions de le DR5 ont été significativement corrélées aux stades avancés (article 1). De plus, les expressions de l'AIF et de la caspase-3 clivée sont corrélées à l'âge des patients (article 2). Dans une autre partie, l'expression des neurotrophines (NTs) a été étudiée dans les CCR. En condition basale, notre étude a mis en évidence la présence des NTs (NGF, BDNF et NT3) et leurs récepteurs (TrkB et p75ntr) au sein d'un panel de lignées cellulaires de CCR. La privation sérique induit la sélection du BDNF conjointement à l'expresion membranaire de ses deux récepteurs. A l'aide d'anticorps neutralisants, le rôle du BDNF comme facteur autocrine de survie a été démontré. Nous avons également mis en évidence l'effet anti-apoptique et prolifératif du BDNF qui passe par son récepteur TrkB via l'activation de la voie PI3K/Akt. En revanche, le BDNF immature induit l'apoptose dans ces lignées. Enfin, l'expression du BDNF et de ses récepteurs a été confirmée avec des tissus issus de patients atteints de CCR à différents stades. En effet, nous avons montré une présence plus importante des transcrits de BDNF et de TrkB dans les tissus tumoraux que dans les tissus non tumoraux. En conclusion, nos résultats montrent pour la première fois le rôle de l'axe BDNF/TrkB comme une voie autocrine de survie dans les cellules du CCR (article3).


  • Résumé

    The purpose of this work was the study of apoptotic and neurotrophic factors in colorectal cancer (CRC). One of the major problems of CRC is the absence of early screening due to the lack of predictive markers. Using a cohort of 82 patients, we studied several proteins involved in apoptotic signaling. Only expressions of p53 and DR5 were significantly correlated with advanced stages of tumor (article 1). Furthermore, expressions of AIF and cleaved caspase 3 were correlated with patients' age (article 2). On the other hand, expression of neurotrophins (NTs) has been studied in CRC. Under basal culture condition, our study revealed the expression of NTs (NGF, BDNF, and NT3) and their receptors (TrkB and p75NTR) in a wide panel of CRC cell lines. Interestingly, serum deprivation induces the secretion of BDNF collectively with the membranous expression of its both receptors. Using neutralizing anti-BDNF monoclonal antibody, the role of BDNF as an autocrine survival factor has been demonstrated. We also confirmed that BDNF-mediated activation of TrkB triggers anti-apoptotic and proliferative signals in CRC cells through Akt. In contrast, the immature form of BDNF induces apoptosis in CRC cell lines. Finally, the expression of BDNF and its receptors transcripts was confirmed in samples from CRC's patients. Indeed, we showed that BDNF and TrkB were overexpressed in patients' tumors by comparison with their normal counterpart, notably in advanced stages of CRC. Collectively, our data point out for the first time the role of BDNF/TrkB axis as an autocrine loops in CRC cell survival (article 3).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (238 f.)
  • Annexes : 387 ref. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2011310G
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8287
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