Pharmacogénétique des immunosuppresseurs en transplantation rénale : étude d'association entre polymorphismes et effets indésirables, modélisation pharmacogénétique et pharmacogénétique/pharmacocinétique

par Jean-Baptiste Woillard

Thèse de doctorat en Biologie. Médecine. Santé

Sous la direction de Nicolas Picard et de Annick Rousseau.

Soutenue en 2011

à Limoges .

  • Titre traduit

    Pharmacogenetic of immunosuppressant in renal transplantation : association studies between polymorphisms and adverse events, pharmacogenetic and pharmacogenetic/pharmacokinetic modeling


  • Résumé

    De nombreuses études pharmacogénétiques (PG) ont été réalisées sur les immunosuppresseurs (IS). Cependant, beaucoup se sont intéressées à leur pharmacocinétique (PK) alors que le plus souvent le Suivi Thérapeutique Pharmacologique permet de compenser des différences d’exposition d’origine génétique. Peu d’études PG ont été réalisées sur les effets indésirables des IS, parfois indépendants des concentrations sanguines d’IS. Dans une première partie, après un bref rappel méthodologique, les résultats d’études d’association PG-effets indésirables des IS sont présentés. L’étude réalisée sur la perte du greffon rénal a permis de mettre en évidence l’effet majeur des polymorphismes de la P-glycoprotéine (P-gp) du donneur et laisse penser qu’une diminution d’activité de la P-gp pourrait aboutir à long terme à une majoration de la toxicité de la ciclosporine par accumulation intracellulaire. Le travail réalisé sur les effets indésirables digestifs du mycophénolate mofétil (MMF) a montré une diminution du risque de diarrhée chez les patients porteurs de l’allèle UGT1A8*2qui diminue l’activité cette enzyme intestinale. Enfin, l’étude des polymorphismes des principales protéines de la voie m-TOR fait ressortir une diminution de la concentration d’hémoglobine chez les patients porteurs d’un haplotype particulier de la m-TOR. Dans une deuxième partie, l’intégration de données génétiques aux outils d’individualisation thérapeutique a été étudiée avec un travail de modélisation de population de la PK de l’Advagraf® et du Prograf® confirmant le rôle du polymorphisme CYP3A5 sur la PK du tacrolimus et permettant le développement d’un estimateur bayesien intégrant ce polymorphisme.


  • Résumé

    Many pharmacogenetic (PG) studies concerning immunosuppressants (IS) have been performed. However, the majority were interested in the impact of PG on pharmacokinetics, leaving little room for the clinical usefulness of this information as therapeutic drug monitoring of these drugs allows compensation for the genetic origin of differences in exposure. Few PG studies have been conducted to address the adverse effects of IS, some of which did not consider IS blood levels. In the first part of this thesis, following a brief recall concerning the methodology employed, the results of studies showing associations between PG and IS adverse events are presented. One of the studies explored causes of renal graft loss and highlighted the major effect of polymorphisms of P-glycoprotein (P-gp) of the donor and suggests that a decreased activity of P-gp could lead to an increase in long-term cyclosporine toxicity by intracellular accumulation. The work on digestive adverse events following mycophenolate mofetil treatment (MMF) showed a decreased risk of diarrhea in patients carrying the UGT1A8 * 2 allele, a polymorphism that is related to decreased intestinal enzyme activity. The final study concerned polymorphisms of the major proteins of the m-TOR pathway and revealed a decrease in hemoglobin concentration in patients with a particular haplotype of the m-TOR gene. The second part of this thesis is concerned with the integration of genetic data to tools used in the individualization of IS therapy. Population modeling of Advagraf ® and Prograf ® PK confirmed the role of CYP3A5 polymorphism on the PK of tacrolimus, allowing the development of a Bayesian estimator incorporating this polymorphism.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (152 f.)
  • Annexes : 201 ref. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2011310E
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