Mise au point et validation d’outils d'individualisation du traitement immunosuppresseur en greffe pulmonaire

par Caroline Monchaud

Thèse de doctorat en Biologie. Médecine. Santé

Sous la direction de Pierre Marquet et de Annick Rousseau.

Soutenue en 2011

à Limoges .

  • Titre traduit

    Elaboration and validation of tools for the individualization of immunosuppressive regimens in pulmonary transplantation


  • Résumé

    Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) et l’individualisation des traitements immunosuppresseurs peuvent contribuer à l’amélioration de la prise en charge des patients greffés pulmonaires. Dans cette optique, les principaux objectifs de cette thèse étaient : (i) l’analyse pharmacocinétique (PK) de population du tacrolimus et du mycophénolate mofétil (MMF) chez des patients transplantés pulmonaires et le développement d’estimateurs Bayesiens (EB) permettant l’estimation des paramètres PK individuels à partir d’un nombre limité de prélèvements sanguins ; (ii) l’élaboration de critères de jugement pour les essais cliniques sur les immunosuppresseurs en transplantation pulmonaire ; (iii) l’évaluation du bénéfice clinique du STP avec adaptation de posologie, basés sur l’AUC, du tacrolimus et du MMF. L’absorption de l’acide mycophénolique (MPA) était plus lente et sa clairance apparente augmentée chez les patients transplantés pulmonaires par rapport aux transplantés rénaux. La biodisponibilité du tacrolimus et du MPA était diminuée et l’absorption du tacrolimus ralentie chez les patients avec par rapport aux patients sans de mucoviscidose. Des EB capables d’estimer l’AUC de tacrolimus et de MPA, au moyen de trois échantillons sanguins prélevés pendant les 4 premières heures suivant l’administration du médicament, ont été mis au point et validés. Par ailleurs, une conférence de consensus internationale a proposé 2 critères de jugement composites pour l’évaluation de l’efficacité et de la toxicité des immunosuppresseurs en transplantation pulmonaire. Enfin, la tentative de mise en place d’une étude clinique sur le STP du tacrolimus et du MMF basé sur le suivi de l’AUC a mis en évidence le manque de standardisation dans la prise en charge des patients transplantés pulmonaires et les difficultés de mise en oeuvre d’essais cliniques interventionnels dans cette population. Au total, ces travaux apportent des outils de PK qui aideront à l’individualisation des posologies du tacrolimus et du MMF, et d’évaluation des immunosuppresseurs dans les essais cliniques en transplantation pulmonaire, qui devraient contribuer à l’amélioration de la prise en charge des patients.


  • Résumé

    Therapeutic drug monitoring (TDM) and immunosuppressive treatment individualization can improve the outcomes of pulmonary transplantation. Therefore, the main objectives of this thesis were : (i) to perform population pharmacokinetic (PK) analysis of tacrolimus and mycophenolate mofetil (MMF) in pulmonary transplant recipients and to develop Bayesian estimators (BEs) for the estimation of individual PK parameters, using a sparse sampling strategy; (ii) to elaborate endpoints for clinical trials on immunosuppressive drugs in pulmonary transplantation; (iii) to evaluate the clinical benefits of TDM and dose adjustment based on the AUC, for tacrolimus and MMF. Mycophenolic acid (MPA) absorption was slower and its apparent clearance higher in pulmonary vs. Renal transplant recipients. Tacrolimus and MPA bioavailability was decreased and tacrolimus absorption slower patients with vs. Patients without cystic fibrosis. BEs dedicated to the calculation of tacrolimus and MPA AUC using 3 samples within 4 hours following drug administration were built. Moreover, a consensus conference proposed 2 composite endpoints for the evaluation of efficacy and toxicity of immunosuppressive drugs in pulmonary transplantation. Finally, the attempt to conduct a clinical trial on the TDM of tacrolimus and MMF based on the AUC unveiled a lack of standardization in the management of pulmonary transplant recipients and the difficulties related to the organization of interventional clinical trials in this population. Overall, this work brings PK tools, which will be useful for tacrolimus and MMF dose individualization, and evaluation tools for clinical trials on immunosuppressive drugs in pulmonary transplantation. These tools should contribute to improve the management of pulmonary transplant recipients.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (238 f.)
  • Annexes : 105 ref. bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2011310D
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8161
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.