Cytomégalovirus humain, mutations de résistances, et nouveaux antiviraux

par Sébastien Cotin

Thèse de doctorat en Biologie. Médecine. Santé

Sous la direction de Sophie Alain.

Soutenue en 2011

à Limoges .


  • Pas de résumé disponible.

  • Titre traduit

    Human cytomegalovirus, resistance mutations, and new antiviral drugs


  • Résumé

    Le CMVH est unherpesvirus ubiquitaire, qui infecte environ un individu sur deux, et persiste sous forme latente après la primo-infection. La gravité des infections à CMVH au cours du sida, après transplantation d’organe ou de cellules souches hématopoïétiques, et au cours de toute pathologie nécessitant ou entraînant une immunodépression cellulaire importante justifie l’utilisation de traitements antiviraux, curatifs et préventifs. Les antiviraux actuellement disponibles en pratique clinique sont peu nombreux, présentent une toxicité qui limite leur utilisation et a conduit à l’émergence de mutations conférant des résistances à ces molécules. Les acteurs principaux de ces résistances sont les gènes UL54 et UL97 qui codent respectivement l’ADN polymérase virale et une kinase nécessaire à l’activation de la molécule thérapeutique la plus utilisée : le ganciclovir. Au cours de notre travail, nous avons étudié l’émergence des mutations de résistance au sein d’une cohorte multicentrique de patients transplantés et avons pu mettre en évidence de nouvelles mutations. Nous avons aussi développé une technique basée sur la technologie des BAC qui nous a permis de caractériser l’impact de deux nouvelles mutations dans UL54. Dans une même optique, nous avons développé un test d’activité kinase in vitro non radioactif afin de déterminer l’impact des mutations sur l’activité d’UL97 et une étude structurale nous a amené à l’hypothèse qu’UL27 serait un potentiel cofacteur de cette kinase et aurait un rôle dans la résistance. Enfin, nous avons pu mettre en évidence au moins trois flavonoïdes, des molécules issues du monde végétal, inhibant activement la réplication du CMVH in vitro.


  • Résumé

    HCMV is a ubiquitous herpesvirus which infects about fifty percent of the population and persists at latent state after primo infection. Severity of HCMV infections during AIDS, after organ or hematopoietic stem cells transplant and during pathologies that require or lead to cell immunosuppression justify the use of antiviral, curative and preventative treatments. The few antiviral drugs currently available in clinical practice reveal a toxicity that limits their use and lead to an emergence of conferring mutations that offers resistance to these molecules. The key players of this resistance are UL54 and UL97 genes that encode respectively viral DNA polymerase and a kinase necessary to the activation of the most used therapeutic molecule which is the ganciclovir. During our work, we have studied the emergence of resistance mutations within multicenter cohort of transplant recipients and we could have highlighted new resistance mutations. We have also developed a technique based on the BAC technology which allowed us to characterize the impact of two new mutations in UL54. Within the similar objectives, we developed in vitro nonradioactive kinase activity test in order to determine the mutations impact on UL97 activity and a structural study lead us to the hypothesis that UL27 might be a potential cofactor of this kinase and might have a role in the resistance. Finally, we have highlighted at least three flavonoids, molecules from plant world, inhibiting actively in vitro HCMV replication.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (220 f.)
  • Annexes : 298 ref. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2011310B
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8170
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