Perturbations du métabolisme oxydatif induites par l’activation de PDGFRα : mécanismes et conséquences dans la leucémie chronique à éosinophiles FIP1L1-PDGFRA

par Jean-Emmanuel Kahn

Thèse de doctorat en Immunologie (Médecine)

Sous la direction de Lionel Prin.

Soutenue le 28-06-2011

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    Le réarrangement FIP1L1-PDGFRA (F/P), identifié de manière récurrente dans les leucémies chroniques à éosinophiles, est à l’origine d’une activation constitutive de l’activité tyrosine kinase de la chaîne α du récepteur au PDGFR. Les mécanismes concourant à la prolifération éosinophile exclusive et au profil de cytotoxicité spécifique à cette leucémie sont encore mal élucidés. Ce récepteur PDGFRα;, principalement exprimé dans les cellules mésenchymateuses, y exerce des effets prolifératifs et chimiotactiques, en partie induits par la production intracellulaire de dérivés réactifs de l’oxygène (ROS). Ces constatations nous ont amené à étudier les perturbations du métabolisme oxydatif dans la leucémie F/P+, en utilisant une approche d’étude globale du protéome d’éosinophiles de sujets F/P+, comparé à des éosinophiles de sujets contrôles. Dans ce travail, nous avons démontré qu’il existe, dans les éosinophiles F/P+, une dérégulation de nombreuses protéines impliquées dans la signalisation redox intracellulaire. De plus, les modifications d’expression de certaines d’entre elles (peroxiredoxine-2, src-homology-2 domain containing tyrosine phosphatase-1 ou SHP-1), non retrouvées dans les éosinophiles de patients ayant un syndrome hyperéosinophilique idiopathique, et identifiées dans une lignée cellulaire exprimant F/P, semblent spécifiquement induites par F/P. L’activation du PDGFRα; dans les éosinophiles F/P+ est donc à l’origine d’un déséquilibre du métabolisme oxydatif dont les conséquences sur la différenciation vers le lignage éosinophile ou sur la cytotoxicité seront discutées.

  • Titre traduit

    Disturbances of the redox signalling induced by activation of PDGFRa : mechanisms and consequences in FIP1L1-PDGFRA-associated eosinophilic chronic leukaemia


  • Résumé

    The FIP1L1-PDGFRA (F/P) fusion gene, identified as a recurrent molecular finding in chronic eosinophilic leukemia, induces a constitutive activation of the kinase domain of PDGFRα. However, the molecular events contributing to the predominant eosinophil lineage expansion and to the singular cytotoxicity profile of eosinophils in this leukemia remain unclear. PDGFRα;, mainly expressed in mesenchymal cells, possesses proliferative and chemotactic properties, which are, in part, mediated by the intracellular production of reactive oxygen species (ROS). These observations prompted us to investigate the disturbances of the redox signaling in the F/P-associated leukemia, using a comparative study of the proteome of F/P+-eosinophils and eosinophils of healthy controls. Here, we report, in F/P+-eosinophils, the abnormal expression of numerous proteins implicated in oxidative metabolism. Furthermore, changes in expression of particular proteins (peroxiredoxine-2 and src-homology-2 domain containing tyrosine phosphatase-1) appears specific to F/P-Eos compared to patients with idiopathic hypereosinophilic syndrome, and could be demonstrated in F/P-expressing cell line EOL-1. Thus, the activation of PDGFRα; in F/P+-eosinophils leads to a global disturbance of the redox signaling, whose consequences on the differentiation toward eosinophil lineage and cytotoxicity will be discussed.


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