Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'inhibiteurs d'interactions protéine-protéine impliquées dans le cancer

par Sandra Malaquin

Thèse de doctorat en Sciences du médicament

Sous la direction de Benoît Déprez.

Soutenue le 11-10-2011

à Lille 2, dans le cadre de École doctorale de Biologie-Santé (Lille).


  • Résumé

    Les interactions protéine-protéine interviennent dans de nombreux processus biologiques, de la communication intercellulaire à la mort programmée de la cellule. Elles représentent donc un grand nombre de cibles ayant un intérêt dans la découverte de nouveaux médicaments. Le travail présenté dans cette thèse porte sur la conception et la synthèse d’inhibiteurs d’interactions protéine-protéine responsables de la survie des cellules cancéreuses. La première partie de ce mémoire s’articule autour de l’interaction p53-HDM2. Le criblage de chimiothèques très diversifiées a permis d’identifier un hit. Des études de relation entre structure et activité ont abouti à une amélioration de l’activité du composé testé par polarisation de fluorescence sur les protéines cibles. La seconde partie est axée sur la conception de structures privilégiées synthétisées par deux réactions connues : la réaction d’Ugi qui est une réaction multicomposante dont l’un des réactifs est un isonitrile et la réaction de Meyers qui fait intervenir des biélectrophiles et des binucléophiles. L’optimisation des deux réactions en utilisant des conditions sans solvant au micro-onde ou plus classiques en microplaques, a été réalisée dans le but de synthétiser des structures privilégiées originales. Deux chimiothèques ont donc été générées afin d’enrichir les chimiothèques du laboratoire et d’augmenter le taux de succès des campagnes de criblage. Trois molécules de la chimiothèque obtenue à partir de la réaction d’Ugi ont montré une activité sur un récepteur couplé aux protéines G : TGR5. MOTS CLÉS : interactions protéine-protéine, p53/HDM2, polarisation de fluorescence, chimiothèque, structures privilégiées, Ugi, Meyers.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and pharmacological evaluation of protein-protein interactions inhibitors involved in cancer


  • Résumé

    Growing evidences indicate that a small birthweight, resulting from maternal malnutrition or others prenatal alterations, is associated with an increased neonatal morbidity and mortality and may lead to higher propensity to develop a metabolic syndrome (including type 2 diabetes, obesity, hypertension and dyslipidemia) in adulthood. However, the physiopathological mechanisms acting in utero on the programming of the offspring\\\\\\\'s metabolic profile remain confused and may implicate numerous molecules and physiological systems. Several data suggest that the placental alterations may have long-lasting consequences and could thus contribute to the programming of adult metabolic diseases. The placenta is the primary means of communication and nutrient delivery to the fetus and is also involved in fetal homeostasis. Thus, the placenta may constitute an appropriate organ for investigating how differences in maternal food consumption are sensed by the fetus along the pregnancy. Because of the increasing proportion of women eating inadequately during pregnancy and because such nutritional disturbances may have huge repercussions on adult health of the offspring, we urgently have to better understand how the placenta elaborates adaptive responses to maternal food intake modulations. My PhD aimed at identifying new placental pathways implicated in fetal growth restriction in rat, and investigated in human placental samples, the expression of these factors in pregnancies with fetal growth disturbances.As maternal malnutrition constitutes an important part in the etiology of intrauterine growth restriction (IUGR), we used an experimental model performed in rats which consists of a reduction (from 50% to 70%) of the daily maternal food intake during the gestation. These regimens lead to profound growth disturbances of the feto-placental unit revealed by drastic reductions of both placental and birth weights at term. To identify new placental pathways implicated in IUGR, we have used two different strategies: a proteomic approach and the evaluation of two proteins recently characterized in the placenta.First, we investigated the placental proteome in IUGR rats from undernourished mothers using 2D-PAGE electrophoresis and mass spectrometry identification. This strategy allowed the discovery of new pathways modulated by IUGR. Surprisingly, major modulations were observed for several proteins localized in mitochondria, suggesting specific effects of maternal undernutrition on these organelles. Thereafter, using multiple molecular, proteomic and functional analyses, we have shown that these organelles develop adaptive responses to maternal nutrient restriction that may have functional consequences on the regulation of the fetal growth. Secondly, we studied two others atypical proteins: the brain-derived neurotrophic factor and the hormone apelin. Our findings suggest that both of these factors may be implicated in the control of fetal growth at the placental level in rat and putatively in human. As actual clinical methods do not permit to diagnose precisely fetal growth disturbances, our results may permit to better understand the placental physiological pathways implicated during these pathologies and could lead to the development of markers and/or treatments in order to improve both placental functions and fetal growth.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (245, 6-10 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 129-133

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. Santé / Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2011-24
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