Influence des propriétés physicochimiques du principe actif et du transporteur sur la performance aérodynamique des mélanges de poudre pour inhalation

par Van Nha Phuong Lê

Thèse de doctorat en Sciences physico-chimiques et techniques pharmaceutiques

Sous la direction de Marie-Pierre Flament.

Soutenue le 16-09-2011

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    Les inhalateurs à poudre sèche (DPI) sont une alternative attractive aux inhalateurs pressurisés à valve doseuse (pMDI) du fait de leur absence de gaz propulseur. Pour pénétrer dans les poumons profonds, la taille optimale du principe actif est généralement inférieure à 5 μm. Leur mélange avec un transporteur de taille plus importante, principalement le lactose alpha monohydrate, est classiquement utilisé pour améliorer leur écoulement, faciliter le remplissage dans les inhalateurs et améliorer leur dispersion. Cependant, la formulation et la production des mélanges de poudres pour inhalation demandent une optimisation adéquate pour des-agglomérer les particules cohésives de principe actif et assurer l’homogénéité de ces mélanges contenant un faible pourcentage de principe actif (1,5 à 2,5 %). De plus, l’amélioration de la performance aérodynamique de ces mélanges est nécessaire. Le contrôle des propriétés physico-chimiques du principe actif et du transporteur est critique pour atteindre et maintenir la qualité de la formulation des poudres pour inhalation. Dans cette étude, le lactose alpha monohydrate est utilisé comme transporteur. Des lactoses de grade et de qualité différents sont comparés. Le propionate de fluticasone et le sulfate de terbutaline sont utilisés comme principes actifs modèles. Différentes techniques sont utilisées pour caractériser les principes actifs et les transporteurs: la distribution granulométrique mesurée par la méthode de diffraction laser, les propriétés thermiques par la méthode de calorimétrie (DSC), l’analyse d’image par microscopie électronique à balayage (MEB), l’énergie de surface par la méthode de chromatographie gazeuse inverse (iGC)…Le mélange principe actif et transporteur est réalisé grâce au mélangeur type Turbula, l’influence des conditions opératoires a été étudiée. La performance aérodynamique est évaluée par l’impacteur à cascade en verre (Pharmacopée Européenne). Nous avons développé des techniques de caractérisation des mélanges : l’évaluation de l’adhésion par le tamiseur à dépression d’air, la perméabilité des poudres mesurée par le perméabilimètre de Blaine ; la taille des agglomérats de principe actifs déterminée par la méthode de diffraction laser en milieu liquide. Enfin, les propriétés rhéologiques de poudre et en particulier sa fluidisation sont évaluées par un nouveau rhéomètre, le Freeman FT4. La taille des particules de transporteur exerce une influence importante sur la performance des mélanges pour inhalation. La réduction de taille du transporteur diminue les interactions entre le principe actif et le transporteur. Le détachement du principe de son transporteur est ainsi facilité ce qui augmente le pourcentage de principe actif susceptible de pénétrer dans les poumons c’est-à-dire la fraction respirable de principe actif. Différents grades et qualités de lactose de répartition granulométrique similaire mais obtenus par différentes méthodes de production ont été étudiés et comparés. Ces lactoses différaient essentiellement par le procédé de préparation (broyage ou tamisage) et la teneur en fines particules de lactose. Le lactose broyé présente un potentiel d’adsorption mesuré par iGC supérieur à celui du lactose tamisé et sa teneur en fines particules de lactose est plus importante. Les fines particules de lactose peuvent former des agglomérats avec les particules de principe actif ce qui permet une libération plus facile du principe actif lors de la fluidisation car les forces d’adhésion entre ces particules sont moins importantes. Les mélanges ayant une teneur en fines particules de lactose plus importante permettent d’obtenir une fraction respirable de principe actif supérieure lors de l’évaluation aérodynamique du mélange. Dans ce cas, le pic maximal déterminé par iGC est décalé vers les valeurs supérieures de potentiel d’adsorption ce qui est en accord avec l’hypothèse d’agglomération. [...]

  • Titre traduit

    Influence of the physicochemical properties of drug and carrier on the performance of powders for inhalation


  • Résumé

    Dry Powder Inhalers (DPIs) are attractive alternatives of pressurized Metered Dose Inhalers (pMDI) in pulmonary delivery, thanks to its being free of CFC and ease of use. The typical size of respirable drug particles is generally less than 5 micrometers. Formulations with fine drug particles and coarse carrier particles, usually lactose have been commonly used to facilitate dispersion and flow. Nevertheless, DPI formulation and production require an adequate optimization in order to de-agglomerate the cohesive drug particles and to produce a uniform mixture with a coarser carrier. Furthermore, improvement of the aerodynamic performance of drug mixtures has recently drawn the great attention of pharmaceutical company. Indeed, the close control of drug and carrier physicochemical properties is crucial to obtain and to maintain the quality of formulation during development and manufacturing. In this study, lactose alpha monohydrate was used as carrier. Different grades and qualities of lactose were compared. Fluticasone propionate and terbutaline sulphate served as model drug. Different techniques were used to characterize the properties of drug and carrier: particle size distribution (by laser diffraction), thermal properties by differential scanning calorimetry (DSC), image analysis by Scanning Electronic Microscopy (SEM), and surface energy by inverse gas chromatography (iGC)... Drug and carrier were mixed by low-shear tumble blending mixer, the influence of operating conditions was studied. The aerodynamic performance of drug mixtures was determined by Twin Stage Impinger (European Pharmacopoeia). Several novel techniques were developed during this study in order to characterize drug mixtures. Drug – carrier adhesion was quantified by Alpine Air jet Siever. Powder permeability was measured by permeametry with the Blaine apparatus. Agglomerate size of drug in mixture was also determined by method developed based on laser diffraction in liquid. The rheological properties of powder were determined by Freeman FT4, a new powder rheometer. Carrier particle size plays an important role on the inhalation performance of interactive mixture. Decrease in carrier particle size leads to a decrease of particulate interaction between drug and carrier. The reduced adhesion between drug and carrier particles increased drug detachment, and thus increased the respirable fraction of drug. Different batches of lactose with similar particle size but different production method (milling or sieving) were investigated. Among the parameters tested, the differences are the preparation processes and the content of fine lactose particles. Lactose obtained by milling process shows a higher adsorption potential measured by iGC and it contains more fine particles which could form agglomerates with the drug. Because of their increased detachment mass, drug particles may be more easily detached from the coarse lactose in the air flow. With higher FPF values, which correspond to higher fines content, the peak maxima determined by IGC are shifted to higher adsorption potentials which support the agglomeration hypothesis. [...]


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