Thèse soutenue

Implications biologiques et pathologiques de la mucine MUC5AC dans le tractus gastro-intestinal
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Auteur / Autrice : Yannick Rossez
Direction : Jean-Claude MichalskiCatherine Robbe-Masselot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 30/11/2011
Etablissement(s) : Lille 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

Résumé

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Les mucines sont impliquées dans de nombreux mécanismes biologiques comme la cancérogenèse et les interactions hôte/pathogènes, faisant de ces glycoprotéines de potentielles cibles thérapeutiques ou diagnostiques. Il a, par exemple, été démontré une néoexpression de MUC5AC dans les tumeurs coliques et dans les foyers de cryptes aberrantes (FCA) qui apparaissent dès les premières étapes de développement du cancer du côlon. MUC5AC constitue ainsi un biomarqueur de choix pour le diagnostic et le pronostic du cancer du côlon. La première partie de notre travail de thèse a consisté à développer un produit de contraste adapté à l’imagerie du cancer du côlon. Pour cela, nous avons tout d’abord sélectionné, par la technique du phage display, un peptide affin vis-à-vis de MUC5AC qui a été préalablement purifiée à partir d’adénomes coliques humains. Ce peptide a ensuite été conjugué à la biotine et greffé à un produit de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) (USPIO : Ultrasmall Particles of Iron Oxide). Cela nous a permis d’apporter la preuve de l’efficacité de détection par IRM des polypes pré-cancéreux dans des modèles animaux et cellulaires qui surexpriment MUC5AC et dans des tissus coliques humains. Dans l’estomac, MUC5AC est exprimée de façon physiologique et est impliquée dans l’adhésion d’Helicobacter pylori à la muqueuse gastrique. Cette adhésion est un prérequis aux pathologies induites par H. pylori. Dans la deuxième partie de notre travail de thèse, nous avons démontré que parmi les différents oligosaccharides portés par les mucines gastriques humaines, un nouveau type de O-glycane portant un motif LacdiNAc (LDN) était impliqué dans l’adhésion de la bactérie à la muqueuse gastrique. Le LDN est exclusivement porté par la mucine MUC5AC gastrique et son expression est corrélée à la localisation de H. pylori. Toutes les souches de H. pylori testées adhèrent fortement au LDN. L’analyse protéomique et la construction de mutants ont permis d’identifier une nouvelle adhésine bactérienne, LabA (LacdiNAc antigen binding adhesin) qui reconnait spécifiquement le LDN. Cette découverte permet de mieux comprendre les mécanismes d’adhésion d’H. pylori et son tropisme d’organe. Ces résultats sont le point de départ d’études visant à étudier l’implication du LDN dans la physiologie gastrique et l’homéostasie, mais aussi pour le développement de stratégies alternatives pour le traitement de l’infection à H. pylori.