Conception, synthèse et optimisation de modulateurs de l'Insulin-Degrading Enzyme et applications dans la maladie d'Alzheimer et le diabète

par Marion Gauriot

Thèse de doctorat en Molécules et matière condensée


  • Résumé

    IDE (Insulin-Degrading Enzyme) est une métalloenzyme impliquée dans la dégradation de plusieurs peptides physiologiques. Des études lient la maladie d’Alzheimer et le diabète de type II à IDE. En effet, parmi ses substrats, l’enzyme compte le peptide Béta-amyloïde (A-Béta) responsable des plaques séniles de la maladie d'Alzheimer et l’insuline régulant la glycémie. En 2006, l’équipe du Pr. Tang a élucidé la structure cristallographique d'IDE qui a révélée que les substrats se lient à deux sites de l'enzyme : le site catalytique et un exosite. Grâce au criblage d'une chimiothèque, un composé a été découvert modulant de façon substrat-dépendante l'activité d'IDE. Ce composé a été cristallisé dans l’enzyme: il peut se lier aux deux sites importants pour l’hydrolyse des substrats: le site catalytique et l'exosite. Ce mode de liaison est cohérent avec la modulation substrat-dépendante observée. 80 analogues ont été synthétisés pour améliorer l’activité et la perméation cellulaire. La modulation substrat-dépendante de la protéase permet d’envisager l’obtention d’outils chimiques pour l’étude de la fonction de cette enzyme et ouvre de nouvelles perspectives dans des pathologies où des substrats d’IDE seraient impliqués. En parallèle, une réaction de Click Chemistry in situ a été effectuée et a permis l'identification de 32 ligands parmi 180 composés potentiels. 12 ont été resynthétisés et ont montré une activité inhibitrice de l'enzyme. Ces composés possèdent une fonction hydroxamate et se lient donc au site catalytique inhibant l'enzyme quelque soit son substrat. La co-cristallisation d'un des composés avec l'enzyme a confirmé ce mode de liaison.

  • Titre traduit

    Conception, synthesis and optimization of Insulin-Degrading Enzyme's modulators and application in Alzheimer's disease and diabetes


  • Résumé

    Insulin-Degrading Enzyme (IDE) is a zinc metalloprotease implicated in the clearance of numerous physiological peptides, in particular beta-amyloid (A[Béta]) peptide and insulin, respectively implicated in Alzheimer’s disease and Diabetes.Tang et al. elucidated the X-ray structure of the human IDE and found that substrates have two anchoring sites : the catalytic site at the zinc and an exosite which are both key features for the binding and hydrolysis.In our laboratory, we have screened a 2080-compound library on the enzyme and found a 5 µM hit inhibitor of A[Béta] hydrolysis. X-ray analysis of ligand-enzyme complexes, revealed that unexpectedly these compounds are either ligands of the catalytically site or the exosite of IDE.Consistently with their peculiar binding mode, these compounds behave as inhibitors or activators of the enzyme in a substrate-dependent manner.We made several chemical modulations on the hit structure and synthesized about 80 analogues to increase both potency and cell permeation.The mode of action of our compounds opens new avenues for the study of the function of IDE and for the design of therapeutic interventions.In the mean time, an in situ Click Chemistry experiment led to the identification of 32 ligands over 180 potential compounds. 12 compounds were resynthesised and showed inhibitory activities on the enzyme for all substrats. Co-crystallisation confirmed the binding to the catalytical site thanks to a hydroxamate function.


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  • Détails : 1 vol. (237 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 228-232. 89 réf. Liste des publications

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-2011-41
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