Validation fonctionnelle d’une nouvelle stratégie thérapeutique prévenant la dégénérescence et les troubles cognitifs associés dans des modèles murins de la Maladie d’Alzheimer

par Pierre Garcia

Thèse de doctorat en Sciences agronomiques

Sous la direction de Thierry Pillot et de Simone P. Niclou.

Soutenue le 14-11-2011

à Vandoeuvre-les-Nancy, INPL , dans le cadre de RP2E - Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources, Procédés, Produits, Environnement , en partenariat avec Lipides et neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer (laboratoire) .

Le président du jury était Frédéric Bourgaud.

Le jury était composé de Thierry Pillot, Simone P. Niclou, Frédéric Bourgaud, François Darchen, Bernadette Alliquant, Xavier Leroy.

Les rapporteurs étaient François Darchen, Bernadette Alliquant.


  • Résumé

    Aucun traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) n’existe, justifiant le développement de stratégies thérapeutiques. La toxicité des oligomères solubles du peptide amyloïde β (Aβ) est centrale dans les pertes synaptiques et cellulaires précoces dans la maladie. Dans le cadre de cette hypothèse, nous proposons qu’empêcher ces effets puisse prévenir le déclin cognitif dans la MA. Les facteurs neurotrophiques sont de bons candidats pour prévenir la mort cellulaire mais nécessitent une application ciblée et continue. Nous avons utilisé la technologie d’encapsulation cellulaire pour produire des bioréacteurs implantables contenant des cellules C2C12 sécrétant le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF). Notre objectif était d’établir la preuve du concept que la production à long terme de CNTF in situ dans le cerveau puisse prévenir les déficits cognitifs liés à l’Aβ.Nos études prouvent que le CNTF produit par les bioréacteurs prévient la cytotoxicité et l’apoptose induites par le peptide Aβ in vitro. La neuroprotection dépend de l’activation de la PI3-Kinase et du facteur STAT3. In vivo, l’implantation des bioréacteurs dans le cerveau prévient les troubles cognitifs induits par l’injection icv d’Aβ ou retarde leur apparition chez la souris Tg2576. Dans nos deux modèles précliniques de la MA, la protection comportementale est associée au maintien des protéines synaptiques dans l’hippocampe. Aussi, la production in situ de CNTF est une approche thérapeutique préventive efficace contre la toxicité et les déficits cognitifs liés à l’Aβ. Ces résultats suggèrent également que l’implantation de cellules encapsulées est un bon procédé pour délivrer des molécules thérapeutiques au cerveau

  • Titre traduit

    Functionnal validation of a new therapeutic strategy preventing degeneration and associated cognitive impairments in murine models of Alzheimer’s Disease


  • Résumé

    No cure against Alzheimer’s Disease (AD) exists yet, justifying the development of therapeutic strategies. Toxicity of soluble amyloid β peptide is a key-player in early synaptic and cellular loss in AD. According to this hypothesis, we propose that preventing Aβ peptide effects could prevent cogninitive decline in AD. Neurotrophic factors are good candidates to prevent cell death but require a targeted and continuous delivery. We used the cell encapsulation technology to produce graftable bioreactors that contain C2C12 cells secreting the Ciliary Neurotrophic factor (CNTF). Our goal was to realize the proof-of-concept that CNTF long term in situ delivery could prevent Aβ-induced cognitive decline.Our studies prove that bioreactor-produced CNTF prevents Aβ-induced cytotoxicity and apoptosis in vitro. Neuroprotection relies on PI3K and STAT3 activation. In vivo, bioreactor implantation in brain prevents cognitive impairment induced by Aβ icv injection or delays their appearance in Tg2576 mice. In both of our preclinical model of AD, behavioral protection was associated with synapse maintenance in hippocampus.Therefore, in situ long term CNTF delivery is an efficient preventive therapeutic strategy against toxicity and Aβ-linked cognitive disturbances. These results also suggest that encapsulated cells graft is a good way to deliver therapeutic molecules to the brain


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