Rôle de la protéine à double bromodomaine BRDT dans le remodelage de la chromatine au cours de la spermatogenèse

par Jonathan Gaucher

Thèse de doctorat en Biologie du développement oncogenèse

Sous la direction de Sophie Rousseaux.

Soutenue le 20-12-2011

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut Albert Bonniot (Grenoble) (laboratoire) .

Le président du jury était Stefan Nonchev.

Le jury était composé de Sophie Rousseaux.

Les rapporteurs étaient Valérie Borde, Patrick Lomonte.


  • Résumé

    BRDT et la réorganisation de la chromatine au cours de la spermatogénèsePendant la spermiogenèse, phase haploïde de la gamétogenèse mâle, le génome mâle subit une réorganisation majeure, durant laquelle la plupart des histones sont enlevées et remplacées par les protéines de transition (TP) et les protamines. Ce processus conduit à la compaction extrême du génome mâle au sein du noyau du spermatozoïde.Dans les spermatides allongées, les histones sont hyperacetylées juste avant leur éviction. Nous avons émis l'hypothèse que cette acétylation massive des histones pourrait être un signal pour l'enlèvement des histones et le recrutement de la machinerie de remodelage de la chromatine. BRDT est une protéine spécifique du testicule, appartenant à la famille BET, qui possède deux bromodomaines capables de reconnaitre les histones acétylées et qui a la capacité unique de compacter la chromatine hyperacétylée (Pivot-Pajot et al., 2003). Le premier bromodomaine de BRDT apparait crucial pour ces fonctions (Morinière et al., 2009). Les souris porteuses d'une délétion du premier bromodomaine de BRDT, BD1, présentent une stérilité des mâles associée à des anomalies survenant lors de la spermiogenèse (Shang et al, 2007). Nous avons pu caractériser la fonction physiologique du premier bromodomaine de BRDT et montrer son rôle crucial dans le remplacement des histones hyperacétylées par les TP et les protamines au cours de la spermiogenèse.Afin d'explorer les fonctions potentielles des autres domaines de BRDT, nous avons étudié des souris ayant une invalidation génétique complète de Brdt. Cette perte de BRDT engendre aussi une stérilité mâle, mais le phénotype montre une absence totale de cellules post-méiotiques. Enfin, un troisième modèle de souris a été obtenu suite à notre tentative de produire des souris porteuses d'une version tagguée de la protéine. L'exploration de ces modèles a permis de démontrer un rôle de BRDT, indépendant de la présence de BD1, dans la régulation du programme d'expression des gènes lors de l'entrée en méiose.BRDT possède à la fois une fonction méiotique et post-méiotique avec l'implication de différents domaines protéiques.

  • Titre traduit

    Chromatin reorganization during spermatogenesis : double bromodomain protein BRDT multiple task


  • Résumé

    Involvement of BRDT in chromatin reorganization during spermatogenesisDuring spermiogenesis, the haploid phase of male gametogenesis, the male genome undergoes a major chromatin reorganization, during which most histones are removed and replaced by transition proteins (TP) and protamines. This process led to the extreme compaction of the genome in the male sperm nucleus.In elongating spermatids, histones are hyperacetylated just before their eviction. We have hypothesized that acetylation of histones mass could be a signal for the removal of histones and recruitment of chromatin remodeling machinery. BRDT is a testis-specific protein, xhich belongs to the BET family, which has two bromodomains able to recognize acetylated histones and has the unique ability to compact hyperacetylated chromatin (Pivot-Pajot et al., 2003). The first of bromodomain BRDT appears crucial for these functions (Morinière et al., 2009). Mice carrying a deletion of the first bromodomaine BRDT, BD1, exhibit male sterility associated with abnormalities occurring during spermiogenesis (Shang et al, 2007). We were able to characterize the physiological function of the first bromodomaine BRDT and demonstrate its crucial role in the replacement of hyperacetylated histones by TP and protamines during spermiogenesis.To explore the potential functions of other domains of the BRDT protein, we have studied mice with invalidation of the Brdt gene. This loss of BRDT also produces male sterility, but the phenotype shows a complete lack of post-meiotic cells. A third mouse model was obtained following our attempt to produce mice with a version of taggued protein. The exploration of these models has demonstrated a role of BRDT, independent of the presence of BD1, in regulating the program of gene expression during entry into meiosis.BRDT has both functions in meiotic and post-meiotic meiotic with the involvement of different protein domains.


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