Etude de la maurocalcine comme peptide de pénétration cellulaire

par Cathy Poillot

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Michel De Waard.

Soutenue le 20-06-2011

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Grenoble Institut des Neurosciences (laboratoire) et de INSERM U836, équipe 3, Canaux calciques, fonctions et pathologies (équipe de recherche) .

Le président du jury était Jean-Luc Lenormand.

Le jury était composé de Michel De Waard, Dennis j. Church, Julien Zaccaro, Emmanuel Denarie, Christian Clergue.

Les rapporteurs étaient Alain Joliot, Bernard Lebleu, Bengt Jonsson.


  • Résumé

    La maurocalcine (MCa) est une toxine de 33 acides aminés issus du venin de scorpion Scorpio maurus palmatus. Ce peptide a initialement été étudié pour son activité pharmacologique en tant qu'activateur du récepteur à la ryanodine (RyR1) des muscles squelettiques. En étudiant comment cette toxine pouvait atteindre le RyR qui est localisé à l'intérieur des cellules, il a été montré que la maurocalcine pouvait être classé dans la liste croissante des peptides de pénétration cellulaire. Depuis la découverte que la maurocalcine peut servir de vecteur à la délivrance intracellulaire de streptavidine fluorescente, les données se sont accumulées pour illustrer l'incroyable valeur biotechnologique de cette toxine. Plusieurs nouveaux analogues ont été produits qui séparent les propriétés pharmacologiques et de pénétration cellulaire du peptide comme une maurocalcine sans ponts disulfulres, synthétisée en remplaçant les résidus cystéine par des acides aminobutyriques, ou en remplaçant tous les acides aminés par leur isomère de conformation D. La maurocalcine s'est avérée efficace pour la délivrance cellulaire de nanoparticules ouvrant ainsi une myriade possible d'applications high-tech. Enfin, la maurocalcine a été couplé à la doxorubicine, un agent anti-tumoral, pour rendre chimio-sensibles des cellules cancéreuses devenues chimio-résistantes. Il semble donc que la maurocalcine débute sa carrière comme outil biotechnologique, mais aussi que cette toxine s'avèrera utile pour déchiffrer finement les détails mécanistiques du fonctionnement du récepteur à la ryanodine.

  • Titre traduit

    Study of the maurocalcine as a cell penetrating peptide


  • Résumé

    Maurocalcine (MCa) is a 33 mer toxin initially identified from a tunisian scorpion venom, scorpio maurus palmatus. This peptide initially triggered our interest for its pharmacological activity on Ryanodine Receptor type 1 (RyR1) of skeletal muscles. In studying how this toxin reaches the intracellular RyR1, it has been shown that MCa could be placed in the growing family of cell penetrating peptides. Since the discovery that MCa can act as a transport agent for the intracellular delivery of fluorescent streptavidine, data have accumulated to illustrate the amazing biotechnological properties of this toxin. Several new analogs have been produced that keep cell penetration properties and lose pharmacological activity of the native molecule. This is the case for a linear analog of MCa synthesized by replacing internal cysteine residues by aminobutyric acid, or by the synthesis of a MCa analog with all its amino acid in D conformation. MCa proved efficient for the intracellular delivery of nanoparticles leading to a myriad of hi-tech applications. Finally, MCa has been grafted on an anti-tumor agent, doxorubicin, to made chemo-resistant tumor cells chemo-sensitive. So it seems that MCa begins its career as a biotechnological tool, and that this toxin will be helpful to see the light on the mechanistic aspects of RyR function.


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