Dérivés de flavonoïdes et de vérapamil comme ligands des transporteurs MRP1 et ABCG2 : de la conception à l'activité anticancéreuse

par Estelle Genoux

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Ahcène Boumendjel.

Soutenue le 06-05-2011

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Département de Pharmacochimie Moléculaire (équipe de recherche) .

Le président du jury était Jean-luc Decout.

Le jury était composé de Ahcène Boumendjel, Pierre-alain Carrupt, Attilio Di pietro, Isabella Zin, Regis De gaudemaris.

Les rapporteurs étaient Nadia Walchshofer, Remy Kachadourian, Margareta Bergendahl norell.


  • Résumé

    La résistance aux agents chimiothérapeutiques (Multidrug Resistance ou MDR) est caractérisée par la surexpression de différentes protéines membranaires de type ABC, parmi lesquelles, MRP1 et ABCG2 sont largement impliquées. Ces transporteurs diminuent les concentrations intracellulaires des agents chimiothérapeutiques en augmentant leur efflux de la cellule cancéreuse. Dans le but de contrecarrer cette chimiorésistance, nous avons conçu, synthétisé et étudié des activateurs de MRP1 et des inhibiteurs d'ABCG2. Les activateurs de MRP1 sont des dérivés de flavonoïdes et de vérapamil. Ces activateurs sont capables d'induire un efflux rapide et massif de glutathion cellulaire via MRP1 qui entraîne l'apoptose des cellules cancéreuses. Nous avons également conçu et synthétisé de nouveaux composés, dérivés de chromone, inhibiteurs sélectifs d'ABCG2, afin de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents chimiothérapeutiques. Mots clés : MRP1, ABCG2, flavonoïdes, analogues de vérapamil, chromones, inhibiteurs, activateurs

  • Titre traduit

    Derivatives of flavonoids and verapamil as ligands of MRP1 and ABCG2 transporters : from design to anticancer activity


  • Résumé

    Resistance to chemotherapeutic agents (Multidrug Resistance or MDR) is characterized by the overexpression of membrane ABC proteins, such as MRP1 and ABCG2. These transporters decrease intracellular concentrations of chemotherapeutic agents by increasing their efflux from the cancer cell. In order to find effective modulators of drug resistance, we have designed, synthesized and investigated MRP1 activators and ABCG2 inhibitors. We designed and synthesized new derivatives of flavonoids and verapamil as activators of MRP1. These activators are capable of inducing a rapid and massive efflux of intracellular glutathione via MRP1 and causing cells death by apoptosis. We have also designed and synthesized new compounds, derivatives of chromone, as selective inhibitors of ABCG2, to restore sensitivity of cancer cells to chemotherapeutic agents. The biological evaluation of investigated compounds enabled us to identify new activators of MRP1 as well as potent and selective inhibitors of ABCG2. Keywords: MRP1, ABCG2, flavonoids, verapamil analogs, chromone, inhibitors, activators


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