Problèmes type "Feedback Set" et comportement dynamique des réseaux de régulation

par Marco Montalva Medel

Thèse de doctorat en Modeles, methodes et algorithmes en biologie, santé et environnement

Sous la direction de Julio Aracena et de Jacques Demongeot.

Soutenue le 18-08-2011

à Grenoble en cotutelle avec l'Universidad de Concepción (Chili) , dans le cadre de École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble) , en partenariat avec AGIM (laboratoire) .

Le président du jury était Martin Matamala.

Le jury était composé de Julio Aracena, Jacques Demongeot, Eric Fanchon.

Les rapporteurs étaient Eric Goles, Jean-paul Comet.


  • Résumé

    Dans la nature existent de nomreux exemples de systèmes dynamiques complexes: systèmes neuronaux, communautés, écosystèmes, réseaux de régulation génétiques, etc. Ces derniers, en particulier, sont de notre intérêt et sont souvent modélisés par des réseaux booléens. Un réseau booléenne peut être considérée comme un digraphe, où les sommets correspondent à des gènes ou de produits de gènes, tandis que les arcs indiquent les interactions entre eux. Une niveau d'expression des gènes est modélisé par des valeurs binaires, 0 ou 1, indiquant deux états de la transcription, soit activité, soit inactivité, respectivement, et ce niveau change dans le temps selon certains fonction locaux d'activation qui dépend des états d'un ensemble de nœuds (les gènes). L'effet conjoint des fonctions d'activation locale définit une fonction de transition globale: ainsi, le autre élément nécessaire dans la description du modèle est fonction de mise à jour, qui détermine quand chaque nœud doit être mis à jour, et donc, comme les fonctions local se combinent dans une fonction globale (en d'autres termes, il doit décrire les temps relative de les activités régulatoires). Comme un réseau booléen avec n sommets a 2 ^ n états globaux, à partir d'un état ​​de départ, et dans un nombre fini de mises à jour, le réseau atteindra un fixe point ou un cycle limite, appelée attracteurs qui sont souvent associées à des phénotypes distincts (états-cellulaire) définis par les patrons d'activité des gènes. Un réseau de régulation Booléenne (REBN) est un réseau Booléen où chaque interaction entre les éléments de la réseau correspond soit à une interaction positif ou d'une interaction négative. Ainsi, le digraphe interaction associée à une REBN est un digraphe signé où un circuit est appelé positif (négatif) si le nombre de ses arcs négative est pair (impair). Dans ce contexte, il y a diverses études sur l'importance du les circuits positif et négatifs dans le comportement dynamique de différents systèmes en Biologie. En effet le point de départ de cette thèse est basée sur un résultat en disant que le nombre maximal de points fixes d'une REBN dépend d'un ensemble de cardinalité minimale qu'intersecte tous les cycles positifs (également dénommés positive feedback vertex set) du digraphe signé associé. D'autre part, un autre aspect important de circuits est leur rôle dans la robustesse des réseaux booléens par rapport différents types de mise à jour déterministe. Dans ce contexte, un élément clé mathématique est le update digraphe qui est un digraphe étiqueté associé à la réseau dont les étiquettes sur les arcs sont définies comme suit: un arc (u,v) est dit être positif si l'état de sommet u est mis à jour en même temps ou après que celle de v, et négative sinon. Ainsi, un cycle dans le digraphe étiqueté est dite positive (négative) si tous ses arcs sont positifs (négatifs). Cela laisse en évidence que parler de "positif" et "négatif" a des significations différentes selon le contex: digraphes signé ou digraphes étiquetés. Ainsi, nous allons voir dans cette thèse, les relations entre les feedback sets et la dynamique des réseaux Booléens à travers l'étude analytique de ces deux fondamentaux objets mathématiques: le digraphe (de connexion) signé et l'update digraphe.

  • Titre traduit

    Feedback Set Problems and Dynamical Behavior in Regulatory Networks


  • Résumé

    In the nature there exist numerous examples of complex dynamical systems: neural systems, communities, ecosystems, genetic regulatory networks, etc. These latest, in particular are of our interest and are often modeled by Boolean networks. A Boolean network can be viewed as a digraph, where the vertices correspond to genes or gene products, while the arcs denote interactions among them. A gene expression level is modeled by binary values, 0 or 1, indicating two transcriptional states, either active or inactive, respectively, and this level changes in time according to some local activation function which depends on the states of a set of nodes (genes). The joint effect of the local activation functions defines a global transition function; thus, the other element required in the description of the model is an update schedule which determines when each node has to be updated, and hence, how the local functions combine into the global one (in other words, it must describe the relative timings of the regulatory activities). Since a Boolean network with n vertices has 2^n global states, from a starting state, within a finite number of udpates, the network will reach a fixed point or a limit cycle, called attractors that are often associated to distinct phenotypes (cellular states) defined by patterns of gene activity. A regulatory Boolean network (REBN) is a Boolean network where each interaction between the elements of the network corresponds either to a positive or to a negative interaction. Thus, the interaction digraph associated to a REBN is a signed digraph where a circuit is called positive (negative) if the number of its negative arcs is even (odd). In this context, there are diverse studies about the importance of the positive and negative circuits in the dynamical behavior of different systems in Biology. Indeed the starting point of this Thesis is based on a result saying that the maximum number of fixed points of a REBN depends on a minimum cardinality vertex set whose elements intersects to all the positive cycles (also named a positive feedback vertex set) of the associated signed digraph. On the other hand, another important aspect of circuits is their role in the robustness of Boolean networks with respect to different deterministic update schedules. In this context a key mathematical element is the update digraph which is a labeled digraph associated to the network and whose labels on the arcs are defined as follows: an arc (u,v) is said to be positive if the state of vertex u is updated at the same time or after than that of v, and negative otherwise. Hence, a cycle in the labeled digraph is called positive (negative) if all its arcs are positive (negative). This leaves in evidence that talk of "positive" and "negative" has different meanings depending on the contex: signed digraphs or labeled digraphs. Thus, we will see in this thesis, relationships between feedback sets and the dynamics of Boolean networks through the analytical study of these two fundamental mathematical objects: the signed (connection) digraph and the update digraph.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Service Interétablissement de Documentation. Documentation électronique.
  • Bibliothèque : Université Savoie Mont Blanc (Chambéry-Annecy). Service commun de la documentation et des bibliothèques universitaires. Bibliothèque électronique.
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation. STM. Documentation électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.