Etude de la restriction des cellules myeloïdes à l'infection lentivirale

par Grégory Berger

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Andrea Cimarelli.

Le président du jury était Renaud Mahieux.

Le jury était composé de Andrea Cimarelli, Renaud Mahieux, Florence Margottin-Goguet, Simon Wain-Hobson, Jean-Luc Darlix.

Les rapporteurs étaient Florence Margottin-Goguet, Simon Wain-Hobson.


  • Résumé

    Les cellules de la lignée myéloïde jouent un rôle majeur dans la pathogénèse du VIH, servant à la fois de réservoir viral et permettant la transmission du virus aux cellules T. Cependant, ces cellules sont relativement résistantes à l’infection lentivirale par comparaison aux cellules provenant d’autres lignées. Des études provenant de divers laboratoires, dont le notre, ont montré que les étapes précoces de l’infection semblent se dérouler beaucoup moins efficacement dans ces cellules. Nous avons donc cherché à identifier des facteurs spécifiquement exprimés dans ces cellules pouvant être à l’origine de ce blocage. Ainsi, nous avons pu identifier APOBEC3A (A3A), un membre de la famille des APOBEC3s. A3A est spécifiquement exprimée dans les cellules de la lignée myéloïde mais n’était pas connue pour bloquer la réplication du VIH. Nous avons pu montrer que le pool d’A3A présent dans les cellules cibles est capable de cibler les particules entrantes d’une manière dépendante de son activité enzymatique. Sa déplétion, au moyen d’ARNs interférents, permet d’augmenter l’accumulation de l’ADN viral. Nos données suggèrent donc que A3A induit la dégradation des génomes viraux et que son activité antivirale est dirigée plus généralement contre les lentivirus de Primates. Cependant, la protéine Vpx des membres de la famille VIH-2/SIVSM permet de protéger contre l’action de A3A en induisant sa dégradation via le protéasome.Nous avons mis à jour un nouveau rôle de A3A lors de l’infection lentivirale des cellules myéloïdes. Ces données remettent en question le mode de fonctionnement des membres de la famille des APOBECS et ouvrent de nouvelles questions sur leurs modes d’action et leurs régulations dans les cellules primaires.

  • Titre traduit

    Studie of myeloid cells restriction during lentiviral infection


  • Résumé

    Myeloid cells are important for HIV pathogenesis both for viral transmission to T cells and as a viral reservoir. Nonetheless, these cells are quite restrictive to HIV infection compared to established cell lines or primary T cells. Studies from our group as well as other laboratories suggest thatthe early steps of infection are particularly inefficient in these cells . We tried to identify cellular factors specifically expressed in myeloid cells that could be responsible for this block. We identified APOBEC3A as one of such factors. A3A is a member of the APOBEC3 family and is the sole specifically expressed in myeloid cells. We showed that A3A blocks HIV incoming viral particles and more generally primates lentiviruses specifically in myeloid cells in a cytidine deaminase dependant manner. Our data suggest that A3A decreases viral DNA accumulation by inducing the degradation of newly synthesized genome most probably after deamination. Among the proteins coded by primate lentivirus, the HIV-2/SIVsm Vpx protein interacts and degrades A3A thus providing partial protection against A3A.Overall, our data reveal a novel role for A3A in the infection of myeloid cells and raises important questions about the regulation of the cell type specific antiviral role of A3A in primary myeloid cells.

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