Interaction de molécules antipaludiques avec des systèmes membranaires biomimétiques

par Slim Azouzi

Thèse de doctorat en Biotechnologie

Sous la direction de Karim El Kirat-Chatel et de Sandrine Morandat.

Soutenue en 2011

à Compiègne .


  • Résumé

    Au cours de cette thèse, nous avons étudié la possibilité d’utiliser des cibles membranaires pour le développement de nouveaux médicaments antipaludiques. Nous avons également proposé un protocole original pour l’étude du mécanisme d’action de certaines molécules à activité antipaludique. Nos travaux reposent sur la caractérisation à l’échelle moléculaire et nanométrique des interactions entre les molécules antipaludiques et des modèles membranaires mimant les membranes parasitaires. En utilisant diverses techniques biophysiques, nous avons montré que la sphingomyéline des membranes du Plasmodium pourrait être une cible intéressante pour les molécules potentiellement antipaludiques comme la Cyclosporine A. De plus, nous avons mis en évidence l’importance des membranes lipidiques dans le mécanisme de détoxification de l’hématine que le parasite met en œuvre en incorporant ces molécules dans un cristal inerte : l’hémozoïne. Ainsi, les observations AFM ont permis de visualiser pour la première fois et en temps réel la formation de ce cristal dans une bicouche lipidique. Enfin, nous avons montré que l’association des molécules antipaludiques avec l’hématine pourrait inhiber la formation de l’hémozoïne en empêchant l’insertion de l’hématine dans les membranes (cas de la chloroquine) ou en augmentant le pouvoir membranotrope de cette molécule (cas des dérivés pipéraziniques de l’acide ursolique).

  • Titre traduit

    Interaction of antimalarial drugs with lipid membranes


  • Résumé

    In this thesis, we have studied the possibility to use membrane targets for the development of new antimalarial drugs. Furthermore, we have proposed an original protocol to study the mechanism of action of certain antimalarial drugs. Our work is based on the characterization at the molecular and nanoscale levels of the interactions between antimalarial drugs and membrane models mimicking parasite membrane. Indeed, using various biophysical techniques, we have shown that sphingomyelin membranes of Plasmodium could be an attractive target for many potential antimalarial compounds such as Cyclosporin A. In addition, we have demonstrated the importance of lipid membranes in the hematin detoxification that is implementing carried out by the parasite by incorporating these molecules in an inert crystal inert called hemozoin. Thus, the AFM observations have allowed us to visualize for the first time and in real time the formation of this crystal in a lipid bilayer. Finally, we have showed that the combination of antimalarial drugs with hematin could inhibit the formation of hemozoin by inhibiting of the insertion of hematin in the membranes (e. G. As in chloroquine) or by the increasing of the membranotrope effect of hematin (for e. G. Derivatives of piperazine ursolic acid derivatives).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (219 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 210 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Technologie de Compiègne. Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2011 AZO 1989
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