Les dysplasies tubo-ovariennes : contribution à une meilleure compréhension de la carcinogenèse ovarienne

par Gautier Chêne

Thèse de doctorat en Histopathologie et génétique moléculaire

Sous la direction de Frédérique Penault-Llorca.

Le président du jury était Mojgan Devouassoux Shisheboran.

Le jury était composé de Isabelle Ray-Coquard, Jacques Dauplat, Pierre Seffert, Gérard Mage.

Les rapporteurs étaient Mojgan Devouassoux-shisheboran, Isabelle Ray-Coquard.


  • Résumé

    Introduction : l’analyse histopathologique des pièces d’annexectomie prophylactique(pBSO) pour risque génétique (mutations BRCA) a pu révéler des anomalies cytologiques etarchitecturales interprétées comme potentiellement pré-cancéreuses et dénommées « dysplasieovarienne et tubaire ». Nous proposons d’étudier les aspects morphologiques,immunohistochimiques et moléculaires des dysplasies tubo-ovariennes.Matériels & Méthodes : l’analyse morphologique a été réalisée dans un premier grouped’annexectomies après stimulation de l’ovulation (protocole de Fécondation in vitro).L’évaluation morphologique et immunohistochimique (expression de Ki67, p53, Bcl2, PAX2et ALDH1) a par la suite concerné 111pBSO, 42 annexectomies exposées au Tamoxifène et116 témoins non cancéreux et spontanément fertiles (nBSO). Les analyses ont été réaliséespar deux pathologistes en aveugle. Les cellules épithéliales d’intérêt ovariennes et tubairesprovenant du groupe pBSO ont été microdisséquées par laser ; l’ADN extrait a été étudié parhybridation génomique comparative (CGH array). La longueur des télomères a été évaluéepar PCR quantitative en temps réel.Résultats : les scores moyens de dysplasie ovarienne et tubaire étaient significativement plusélevés dans les groupes stimulation de l’ovulation et génétique par rapport aux témoins. Seulle score de dysplasie tubaire était supérieur aux témoins pour le groupe Tamoxifène. Onretrouvait une surexpression de ALDH1 dans les groupes pBSO et tBSO alors que Ki67, p53,bcl2 et PAX2 étaient faiblement exprimés dans les groupes pBSO et tBSO. D’ailleurs,l’expression d’ALDH1 était faible dans l’épithélium non dysplasique, forte dans la dysplasieet constamment faible dans les carcinomes occultes. De subtiles altérations génomiques et desraccourcissements télomériques ont été mis en évidence au niveau des dysplasies génétiques.Conclusions : les scores élevés de dysplasie, la forte expression d’ALDH1 et les altérationsmoléculaires provenant du groupe à risque génétique pourraient supporter le conceptd’instabilité génétique. La dysplasie tubo-ovarienne pourrait être une étape importante etprécoce de la carcinogenèse ovarienne. Nos résultats suggèrent également qu’un certainnombre de cancers de l’ovaire pourrait avoir pour origine la trompe de Fallope. Le marqueurde cellules souches ALDH1 pourrait constituer une cible dans la prévention et le diagnosticprécoce des cancers de l’ovaire.

  • Titre traduit

    Ovarian and tubal dysplasia : an early event in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer


  • Résumé

    Background: Histopathological examination of material from prophylactic salpingooophorectomies(pBSO) performed in patients at genetic risk has revealed frequentabnormalities interpreted as possible pre-cancerous “ovarian and tubal dysplasia” lesions. Wesought to study the morphologic, immunohistochemical and molecular features in ovarian andtubal dysplasiaMaterials and methods : Morphologic analysis was evaluated in 37 oophorectomies afterovulation induction (iBSO). Morphologic features and immunohistochemical expressionpatterns of Ki-67, p53, Bcl2, PAX2 and ALDH1 (an enzyme significantly associated withearly-stage ovarian cancer) were evaluated in 111 pBSO, 42 salpingo-oophorectomiesexposed with Tamosifen (tBSO) and 116 normal salpingo-oophorectomies (nBSO).Representative slides from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue blocks were read blindlyby two gynaecological pathologists. Tubal and ovarian epitheliums from normal anddysplastic tissues (from pBSO) were laser microdissected and studied by comparativegenomic hybridization (array CGH). Telomere length was performed using quantitative realtimePCR.Results: Mean ovarian and tubal dysplasia score were significantly higher in the ovulationinduction group and in the genetic risk group than in controls. Only tubal dysplasia score wassignificantly higher in the Tamoxifen group. Increased ALDH1 expression was observed inpBSO and tBSO compared with nBSO whereas expression patterns of Ki67, p53, bcl2 andPAX2 were low at moderate in pBSO and tBSO group. Interestingly, ALDH1 expression waslow in non dysplastic epithelium, high in dysplasia and constantly low in the carcinoma foundincidentally on pBSO. Subtle genomic alterations were found in the dysplastic ovarian andtubal epitheliums. Shortened telomeres were found in dysplastic tissues from pBSO.Conclusion: The increased dysplasia scores, the strong ALDH1 expression and the geneticalterations in ovaries and tubes from BRCA 1/2 carriers could support the genetic instabilityof dysplasia and might be consistent with progression towards neoplastic transformation andcould justify the use of the term “dysplasia”. Ovarian and tubal dysplasia may be a premalignant,non-invasive histopathological abnormalitie that could be an important step in11early ovarian neoplasia. Our results suggest that a greater percentage of ovarian cancers thanoriginally thought may actually have a fallopian origin with metastasis to the ovary. The stemcell marker ALDH1 activation in pBSO could be considered as a target for early diagnosisand prevention of ovarian cancers.


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