Développement de nouvelles méthodes d'évaluation de la douleur chez le rat par l'analyse des comportements spontanés et des perturbations émotionnelles et cognitives

par Stéphanie Grégoire

Thèse de doctorat en Neuropsychopharmacologie

Sous la direction de Denis Ardid.

Soutenue le 25-03-2011

à Clermont-Ferrand 1 , dans le cadre de ED65 Sciences, Technologies, Santé , en partenariat avec Pharmacologie fondamentale et clinique de la douleur (équipe de recherche) .

Le président du jury était Alain Eschalier.

Le jury était composé de Denis Ardid, Pierre Gillet, Jean-Jacques Benoliel, François Caussade.

Les rapporteurs étaient Pierre Gillet, Jean-Jacques Benoliel.


  • Résumé

    La recherche dans le domaine de la prise en charge de la douleur, notamment chronique, a un besoind’innovation car les traitements disponibles à l’heure actuelle sont pour la plupart anciens et souventliés à des effets indésirables. Il est maintenant admis que les études précliniques de la douleur ont denombreuses limites : pertinence des modèles, utilisation d’une stimulation douloureuse surajoutée,détermination d’un simple seuil ou délai, prise en compte de la seule composante sensoridiscriminative…De ce fait, certaines molécules efficaces chez l’animal et donc prometteuses, n’ontpas eu les effets escomptés chez l’homme. La base de notre travail de recherche s’attache donc àproposer de nouvelles méthodes d’appréciation de la douleur chronique chez l’animal en prenant encompte ses aspects multidimensionnels. De nombreuses études ont mis en évidence une altération dela qualité de vie chez des patients atteints de douleur chronique. Cette altération se caractérisenotamment par des perturbations émotionnelles et cognitives. Ces paramètres ne sont pas toujours prisen compte chez l’animal dans l’évaluation de traitements antalgiques mais pourrdouleurnt amener denouvelles possibilités et perspectives précliniques. Notre travail a consisté à étudier l’impact de ladouleur sur les comportements spontanés (automatisation du test au formol), la composanteémotionnelle et les capacités cognitives chez le rongeur. Il a été complété par l’exploration du rôle del’amygdale dans les mécanismes impliqués dans ces modifications comportementales.L’amélioration du test au formol a été réalisée dans le but de visualiser au mieux les comportementsspécifiques observés lors d’une douleur aiguë de type inflammatoire. Notre adaptation a permis, chezles mêmes animaux, de pouvoir dissocier l’effet antalgique et l’effet sédatif d’une molécule à l’aided’une méthode automatisée plus rapide et moins subjective.Parallèlement, nous avons apprécié l’impact de la douleur chronique sur la composante émotionnelleet les performances cognitives dans deux modèles de douleur chronique (inflammatoire etneuropathique). Les animaux souffrant de douleur chronique inflammatoire présentent desperturbations plus importantes que les animaux neuropathiques, perturbations pouvant être amélioréespar un traitement pharmacologique. Des études mécanistiques utilisant des micro-injections demorphine au niveau de l’amygdale ont souligné une implication importante du complexe basolatéraldans ces composantes émotionnelles et cognitives de la douleur.Ces nouvelles approches comportementales pourrdouleurnt permettre de mieux caractériser l’impact globalde la douleur chronique chez l’animal et de compléter la batterie de tests couramment utilisés enpréclinique. Ceci pourrait déboucher sur une transposition plus réaliste des résultats obtenus chezl’animal à l’homme, et donc conduire à une meilleure prédictibilité clinique de l’efficacité destraitements. Enfin, la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes implique l’étudedes mécanismes responsables de ces altérations comportementales.

  • Titre traduit

    Development of new methods in the evaluation of pain in rats by analysing spontaneous behaviours and emotional and cognitive impairments


  • Résumé

    Research in the field of pain management, including chronic pain management, needs innovationbecause available treatments are mostly old and often associated with many side effects. It is now wellrecognized that preclinical studies on pain have many limitations: the relevance of the models, the useof imposed painful stimulations, determination of simple thresholds or delays, taking into account thesensory-discriminative component of pain alone… Indeed, some molecules that are efficient inanimals and that are considered as promising, didn’t have the desired effect in humans. Therefore, thebasis of our research aims to propose new methods to assess chronic pain in animals taking intoaccount its multidimensional aspects. Many studies have shown impaired quality of life in patientssuffering from chronic pain. This alteration is characterized by emotional and cognitive disturbances.These components of pain are not always taken into account in animal when studying analgesictreatments, but could bring new preclinical possibilities and perspectives. Our work consisted instudying the impact of pain on spontaneous behaviours (automated formalin test), emotionalcomponent and cognitive capacities in rodents. This work has been completed by the exploration ofthe role of the amygdala in the mechanisms underlying those behavioural modifications.Improvement of the formalin test was conducted in order to better visualize the specific behaviorsobserved during an acute inflammatory pain. Our adaptation has allowed dissociating the analgesicand sedative effect of a molecule in a same animal, using an automated method which is faster and lesssubjective than the manual method.In the meantime, we assessed the impact of chronic pain on the emotional and cognitive performancesin two models of chronic pain (inflammatory and neuropathic). Animals suffering from chronicinflammatory pain have more important impairments than animal suffering from neuropathic pain,impairments that can be improved with a pharmacological treatment. Mechanistic studies using microinjectionsof morphine in the amygdala have emphasized an important involvement of the basolateralcomplex in these emotional and cognitive components of pain.These new behavioural approaches may help better characterize the overall impact of chronic pain inanimals and complete the battery of tests commonly used in preclinical studies. This could lead to amore realistic transposition of the results obtained from animals to humans, and thus lead to betterpredictability for the clinical efficacy of treatments. Finally, the identification of new targets forinnovative therapies involves the study of mechanisms responsible for these behavioral impairments.

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